ДИСЛІПОПРОТЕІНЕМІЇ В НЕВРОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ


МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П. Л. ШУПИКА

ДИСЛІПОПРОТЕІНЕМІЇ 

В НЕВРОЛОГІЧНІЙ 

ПРАКТИЦІ

 (навчально-методичні рекомендації)

Київ-2013

 

Установи розробники:

Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, кафедра неврології та рефлексотерапії

Рекомендовано Вченою радою Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, як навчально-методичні рекомендації для лікарів-слухачів факультетів післядипломної освіти(протокол №2 від 15.02.2012)

Автори:

 Мурашко Н.К., Матяш М.М., Парнікоза Т.П., Чуприна Г.М., Дригант Л.П., Сулік Р.В., Середа В.Г., Кусткова Г.С., Залісна Ю.Д., Яворський В.В., Терентєва Н.В., Губеня О.В., Недолуга В.О., 

Ліпко В.Й., Пацало Л.М., Попов О.В., Галуша А.І.

 

Експериментальні, епідеміологічні і клінічні дослідження, проведені за останні 50 років, виявили тісний зв’язок між порушенням ліпідного спектра (дисліпідеміями) та захворюваністю  і смертністю від серцево-судинної патології, а гіперхолестеринемія, поряд з палінням, ожирінням, артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом і віком визначена головним предиктором розвитку атеросклерозу і його ускладнень. Навчально-методичні рекомендації розширюють діапазон знань і умінь з питань діагностики і контролю за ефективністю коригуючої терапії, що необхідно лікарям таких клінічних спеціальностей, як неврологам, сімейним лікарям, терапевтам, кардіологам.

Рецензенти:

Зозуля І. С. – завідувач кафедри медицини невідкладних станів НМАПО імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор.

Лисенюк В.П. – завідувач кафедри неврології та реабілітацийної медицини Національнного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, доктор медичних наук, професор.

 

 

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

АТ - артеріальний тиск

АКТГ - адренокортикотропний гормон

БПЕХС - білок , який переносить ефіри холестерину 

гіперТГ - гіпертригліцеридемія

гіперХС – гіперхолестеринемія

ГЕ – гіпертензивна енцефалопатія

ГЛ - гліцерин

ГЛГ - гліцеролгідролаза

ГЛП – гіперліпопротеїнемія

Д.- дисліпопротеїнемія

ДК - дієнові кон'югати

Д С - подвійний зв'язок

ЖК - жирні кислоти

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІНС - інсулін

ЛП ( а) - ліпопротеїн (а )

ЛПЛ - ліпопротеїнліпазу

ЛХАТ - лецитин -холестерин ацілтрансфераза

нена -ЖК - ненасичені ЖК

Н -ЖК - насичені ЖК

НЕЖК - неетеріфіціровані жирні кислоти

ПА - плазмаферез

полі- РК - поліенові

ЖК ПС - пероксисоми

РСТ - пухка сполучна тканина

СГХС - сімейна гіперхолестеринемія

СРБ - С- реактивний білок

ТЗ - трийодтиронін

Т4 - тироксин

ТГ - тригліцериди

ТТГ – тіреотропний гормон

ФО - фосфоліпіди

Ф Х - фосфатидилхолін

ХМ - хиломикрон

ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності

ХС - холестерин

ЕКГ - електрокардіограма

ЕС - есенціальні

ВВЕДЕННЯ

На теперішній час встановлено прямий кореляційний зв'язок між захворюваністю і смертністю від серцево-судинних захворювань (ССЗ), з одного боку, і рівнем холестерину в крові, з іншого, а гіперхолестеринемія, поряд з палінням, ожирінням, артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом і віком визначена головним предиктором розвитку атеросклерозу і його ускладнень. 

Зниження смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) у розвинених країнах спостерігалося паралельно зниженню середнього рівня холестерину (ХС) у крові у дорослого населення. Згідно висновку «Європейських рекомендацій з профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці» (2010р.), велику увагу приділено питанням, що стосуються гіперхолестеринемії і цільових рівнів холестерину залежно від категорій ризику. У якості основного прогностичного критерію виступає не ризик розвитку основних коронарних подій (нефатального інфаркту міокарда чи смерті від ІХС), а ймовірність тільки фатальних серцево-судинних подій, тоб-то смерті від будь-якого ССЗ у найближчі 10 років життя пацієнта. Зависокий ризик прийнята цифра 5 % і більше. У молодих пацієнтів, крімвизначення ризику на найближчі 10 років, пропонується оцінювати ризик при проекції поєднання факторів ризику на вік 60 років. Важливою обставиною, встановленою в останніх дослідженнях, є те, що деякі ліпідознижувальні препарати, такі як статини, крім їх прямої дії, мають неліпідні ефекти, з чим, очевидно, пов'язують їх сприятливу дію на прогноз ІХС і показники серцево-судинної смертності в осіб з нормальним рівнем холестерину (CARE, HPS). На сьогодні ефективність ліпідознижувальної терапії у зменшенні кількості ускладнень і смертності від коронарної патології доведена для широкого спектру пацієнтів при проведенні первинної (WOSCOPS, AFCAPS, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, CARDS, 4D) і вторинної профілактики (4S, CARE, LIPID, YPS, IDEAL, TNT), а також у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (MIRACL, PROVIT-TIMI 22, AtoZ). Доцільність активного впливу на дисліпідемії підтверджують недавні дослідження, що показали переваги агресивної ліпідознижувальної терапії поряд з коронарною ангіопластикою (AVERT), а також отримані в останній час переконливі докази можливості досягнення регресу атеросклеротичних бляшок шляхом застосування агресивної ліпідознижувальної терапії (REVERSAL, 2004; ASTEROID, 2006). Недостатньо активна тактика корекції гіперхолестеринемії часто зумовлена неправильною інформацією про цільові рівні атерогенних ліпопротеїнів у хворих з ІХС та інсультом і перебільшенням можливих несприятливих впливів статинів на печінку при тривалому їх застосуванні.

ЧАСТИНА 1. ДИСЛІПОПРОТЕІНЕМІЯ И АТЕРОСКЛЕРОЗ.

З впровадженням сучасних інструментальних та біохімічних методів обстеження з'явилася можливість простежувати при гіперХС динаміку становлення атероскле-ротические процесу в стінці артерій і одночасно оцінити стан органів та систем. Комбінована, комплексна дієтична, медикаментозна та немедикаментозна терапія здатна продовжити працездатність і поліпшити якість життя хворих з гіперХС. Ряд дослідників наводять відомості про значне підвищення активності тромбоцитів і згортання крові хворих з гіперХС. Сучасне розуміння процесу гіперХС дозволяє скласти чітке уявлення про комплексне лікування цього патологічного процесу.

ГіперХС розвивається внаслідок обумовленого порушення переносу в складі ліпопротеїнів і активного рецепторного поглинання клітинами жирних кислот; симптомами цих порушень є підвищений рівень в сироватці крові спирту холестерину, особливо рівень холестерину в складі ліпопротеїнів низької щільності - ХС ЛПНГ, формування шкірних ксантом і клінічної сімтоматики ішемічної хвороби серця. При гіперХС порушення перенесення ліпідів у складі ЛП і поглинання їх клітинами відповідає ГЛП фенотипу ІІа по класифікації D. Fredrickson. У літературі, наприклад, сімейну гіперХС називаються також спадковим ксантоматозом, tuberosummultiplex і tendinosum і есенціальна гіперХс.

Відкриття рецепторів для ЛПНЩ стало ключем до уявлення механізмів участі ліпопротеїнів в онтогенезі атеросклерозу. Творці цієї концепції Браун і Гольдштейн у хворих з сімейної гіперХС виявили порушення поглинання клітинами і подальшого катаболізму ЛПНЩ внаслідок повної або часткової відсутності специфічних клітинних рецепторів, використовуючи такі клітини, що поглинають ЛПНЩ. Наявність на мембрані половини фізіологічної кількості рецепторів або їх повна відсутність є причиною ннакопичення ЛПНЩ в сироватці крові. Класичним методом діагностики гіперХС є визначення здатності фібробластів хворого в культурі клітин зв'язувати і катаболізувати ЛПНЩ.

В даний час ідентифіковано 5 класів мутацій в локусі гена рецептора ЛПНЩ, близько 100 мутацій в гені ЛПНЩ рецептора і відомо понад 40 варіантів мутацій в гені апоВ і апоЕ рецепторів. У 5% випадків в сім'ях хворих навіть при наявності сухожильних ксантом і підвищенні ХС ЛПНЩ в сироватці крові немає підстав поставити діагноз сімейної гіперХС, оскільки нормально функціонують рецептори ЛПНЩ. У цих хворих є генетичний дефект апоВ-100. Пацієнти з подібним дефектом не мають сухожильних ксантом, рівень ХС ЛПНГ в крові нормальний або помірно підвищений.

ЧАСТИНА 2. ЛІПІДИ ТА ЛІПОПРОТЕЇНИ ПЛАЗМИ КРОВІ

Основними ліпідами плазми крові є вільні, тобто неетерифіковані жирні кислоти, тригліцериди, фосфоліпіди та ефіри холестерину. 

Велика частина жирних кислот (ЖК) утворюється в печінці з вуглеводних попередників. Лише лінолева кислота і продукт її метаболізму –арахідонова кислота не синтезуються в організмі і є незамінними жирними кислотами. Вільні жирні кислоти циркулюють у крові в сполученні із альбумінами. Вони надходять у кров з їжі або з жирової тканини, де містяться у вигляді тригліцеридів і згодом мобілізуються за допомогою ліпопротеїнліпази. Окиснення вільних ЖК – важливе джерелоенергії, зокрема в серці. Швидкість їх обміну дуже висока – щохвилиниутилізується близько 20–40 % кількості ЖК у плазмі крові. Вонивідіграють важливу роль у ліпідному обміні, етерифікуючи холестерині гліцерин. Виділяють насичені ЖК (пальмітинова, стеаринова), мононенасичені ЖК (олеїнова) і поліненасичені ЖК (лінолева, арахідонова,эйкозапентаєнова, докозагексаєнова). Насиченість залежить відкількості подвійних зв'язків у складі ЖК. Незамінні ЖК не синтезуються в організмі людини і повинні надходити в складі харчових продуктів. Насичені ЖК переважають у жирах тваринного походження,мононенасичені і поліненасичені ЖК – у рослинних оліях і риб'ячому жирі.

Тригліцериди – це поєднання 3 ефірів жирних кислот і гліцерину, який є багатоатомним спиртом. Екзогенні чи «харчові» ТГ ресинтезуються в клітинах тонкої кишки з моногліцеридів і надходять у кров у вигляді хіломікронів. Ендогенні ТГ синтезуються головним чином у печінці з вільних жирних кислот, звідки вони транспортуються кров’ю переважно в складі ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Після прийому жирної їжі концентрація ТГ у крові швидко підвищується, але в нормі вже через 10–12 годин повертається до висхідногорівня. На цей час для оцінки порушення обміну ТГ запропоновані тестиз харчовим навантаженням жиром (вершковим маслом, сметаною). Ухворих з цукровим діабетом, метаболічним синдромом та ожиріннямконцентрація ТГ тривалий час (більше 12 годин) не приходить до норми. Цей феномен у світовій літературі позначається терміном «постпрандіальна дисліпідемія». Хворі з постпрандіальною дисліпідемієюбільш схильні до розвитку атеросклерозу.

Фосфоліпіди – це складні ліпіди, що складаються з гліцерину, жирних кислот, фосфорної кислоти і азотвмісної сполуки. Вони синтезуються майже у всіх тканинах, але більше всього в печінці. Як і холестерин, вони є складовими клітинних мембран, а в плазмі кровівідіграютьважливу роль у забезпеченні розчинності ліпопротеїнових частинок. Їхвміст у крові не пов'язаний з ризиком розвитку ІХС, тому при призначенні гіполіпідемічної терапії, концентрація фосфоліпідів у плазмікрові зазвичай не враховується.

Холестерин належить до групи стероїдів (як статеві гормони іжовчні кислоти), тому що містить у своєму складі циклічні структури.ХС міститься в організмі у вигляді як вільного стерину, так і у виглядійого ефірів. Ефір ХС представлений сполукою холестерину з однією зжирних кислот. Функції ХС обумовлені тим, що він входить поряд зфосфоліпідами до складу клітинних мембран, регулюючи їхню проникність і активність мембранних ферментів, а також є попередникомдеяких біологічно активних речовин (стероїдних гормонів, вітамінівгрупи Д і жовчних кислот). ХС частково надходить з їжею в складіхіломікронів (20–30 %), але переважним чином синтезується de-novo(70–80 %) в організмі людини. Здатність до його синтезу маютьбільшість клітин, проте головний процес відбувається в печінці, там жеформуються і основні метаболіти ХС – жовчні кислоти. ХС, щонадійшов у просвіт тонкого кишківника в складі жовчних кислот,піддається зворотному всмоктуванню і знову надходить у печінку(внутрішньопечінковий шлях обміну ХС). Як вже зазначалося, ХС буває вільним і етерифікованим. Вільний ХС метаболічно активний, у тойчас як ефіри ХС є його формою, що транспортується і депонується. Етерифікований ХС переважає в складі кори наднирників, у плазмі, в атеросклеротичних бляшках. У складі клітинних мембран ХС знаходитьсяу вільному стані.

У плазмі крові ХС і ТГ сполучаються з білками, утворюючи ліпопротеїни (ЛП). Ці сполуки забезпечують їхній транспорт і є сферичнимичастинками різного розміру, що складаються з вільного і етерифікованого ХС, ТГ, фосфоліпідів і білків, кількість яких варіює. Всерединіміститься гідрофобне ядро із щільно розташованих молекул ТГ і ефірівХС. Зовні воно покрите шаром з фосфоліпідів, що забезпечуютьстабілізацію ліпопротеїнової частинки в розчиненому стані, а також невеликої кількості вільного ХС і білків – аполіпопротеїнів або апобілків.

Апобілки виконують структурну й адресну функції. Завдяки високоспецифічній взаємодії між апобілками ліпопротеїнів та білками-рецепторами на клітинній мембрані, здійснюється рецептор-опосредковане зв'язування ЛП із клітинами. Полярні частини молекул апобілків, фосфоліпідів і вільного ХС створюють зовнішній, гідрофільний шар ліпопротеїнових частинок, у той час як ефіри ХС і ТГ становлять їхнє гідрофобне ядро. Основними ЛП залежно від їхньої щільності, розмірів і складу ліпідів (табл. 1), а також апобілків є: хіломікрони (ХМ), ЛПДНЩ, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ).

Екзогенні ліпіди – тригліцериди і холестерин (приблизно 100 г і 1 г на добу, відповідно) потрапляють всередину епітеліальних клітин кишківника, куди вони всмоктуються , інкорпоруючись у великі ліпопротеїнові частинки – хіломікрони (ХМ) – найбільші за розмірами та

найбільш легкі ЛП частинки. Їх щільність становить 0,95 г/мл. ХМ синтезуються в епітеліальних клітинах тонкого кишківника з ліпідів екзогенного (харчового) походження; через систему лімфатичних судин ХМ надходять у грудну лімфатичну протоку і відтіля в кров, де піддаються ліполізу під дією ліпопротеїнліпази плазми.

До складу ХМ входять ТГ, у меншій кількості ефіри ХС, фосфоліпіди й апобілки. У результаті ліполізу ХМ втрачають значну частину ТГ і перетворюються в ремнанти (залишки) ХМ. Основними білками ремнант ХМ є апобілки: апоВ-48, апоЕ та апоС. Саме завдяки апоЕ ремнанти зв'язуються з рецепторами печінки. Ізольована гіперхіломікронемія зустрічається рідко і зазвичай свідчить про спадковий дефект ліпопротеїнліпази. Гіперхіломікронемія не є біохімічним маркером атеросклерозу, але супутня їй гіпертригліцеридемія (ГТГ) може спровокувати розвиток гострого панкреатиту. Основною функцією ХМ є транспорт харчових ТГ, з яких вони складаються на 90%, і холестерину через лімфу в плазму крові. Потрапляючи в капіляри жирової тканини і м'язів, вони взаємодіють з ліпопротеїнліпазою, що зв'язана з глікозаміногліканами на зовнішній поверхні ендотелію капілярів. У результаті гідролізу з ХМ звільняються вільні ЖК і моногліцериди, що надходять в адипоцити і м'язові клітини де метаболізуються, а ХМ перетворюються в ремнанти, відносно бідні на ТГ і багаті на ефіри ХС. Ремнанти захоплюються рецепторами печінки, що розпізнають апоЕ і надходять усередину гепатоцита. Таким чином, у результаті транспорту ХМ харчові тригліцериди надходять у жирову тканину, а ХС – у печінку. У фізіологічних умовах ХМ присутні в крові тільки після прийому їжі, що містить жири (до 12 годин), але не натще. У печінці ХС частково перетворюється на жовчні кислоти, що виділяються з жовчю в тонку кишку, де, виступаючи в ролі детергентів, полегшують всмоктування аліментарних жирів. Ендогенні ліпіди, які представлені тригліцеридами, синтезованими в печінці з жирних кислот і гліцерину, разом з невеликими кількостями етерифікованого ХС виділяються в кров у складі ядра ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Основні структурно-функціональні білки ЛПДНЩ – апоВ100, апоЕ й апоСІ, CІІ, CІІІ. ЛПДНЩ в основному складаються з ендогенних ТГ і меншою мірою з ефірів ХС, тому їх підвищений вміст у плазмі крові проявляється гіпертригліцеридемією і часто діагностується у хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом, гіпотиреозом, ожирінням. Гіпертригліцеридемія у поєднанні з низьким рівнем ЛПВЩ – фактор ризику розвитку атеросклерозу. В капілярах жирової і м'язової тканини під впливом ліпопротеїнліпази відбувається гідроліз тригліцеридів з відокремленням жирних кислот, що надходять у тканини і використовуються для ресинтезу тригліцеридів. У результаті цього багаті на тригліцериди ЛПДНЩ аналогічно хіломікронам перетворюються на багаті на етерифікований холестерин їх ремнанти – ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ). Основні транспортні і функціональні білки ЛППЩ – апоВ100 і апоЕ. Завдяки цим білкам ЛППЩ зв'язуються з відповідними рецепторами печінки. Щільність ЛППЩ – 1,006–1,019 г/мл. Підвищена концентрація в крові ЛППЩ виявляється при гіперхолестеринемії і гіпертригліцеридемії. Досить рідко в клінічній практиці зустрічається ізольоване підвищення ЛППЩ, що пов'язане зі спадковим дефектом печінкової ліпопротеїнліпази і супроводжується прогресуючим атеросклерозом. У нормі ЛППЩ частково катаболізуються печінкою шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу з розпізнаванням апоЕ і апоВ, частково за допомогою печінкової ліпази перетворюються на ЛПНЩ у результаті вилучення з них більшої частини тригліцеридів зі збільшенням відносного вмісту ефірів холестерину. При цьому втрачається велика частина апопротеїнів.

Рівень ХС ЛПВЩ у плазмі має обернену залежність з розвитком атеросклерозу; чим нижче вміст ХС ЛПВЩ, тим вища ймовірність розвитку атеросклерозу. Гіпертригліцеридемія також пов'язана з ризиком розвитку атеросклерозу, але зв'язок цей не такий тісний, як у гіперхолестеринемії і продовжує обговорюватися клініцистами. Метааналіз 17 популяційних досліджень, що включають більш ніж 46 000 чоловіків і понад 10 000 жінок, показав, що ризик ССЗ наростав зі збільшенням гіпертригліцеридемії, але був більш тісно пов'язаний з помірною, ніж з тяжкою гіпертригліцеридемією. Це пояснюється тим, що перша зумовлена накопиченням у плазмі ХС ЛППЩ і маленьких частинок ХС ЛПДНЩ, тоді як остання – пов'язана з накопиченням великої кількості ХС ЛПДНЩ і хіломікронів. Зв'язок гіпертригліцеридемії з атеросклерозом пояснюють трьома патогенетичними механізмами:

1. Подібно до ХС ЛПВЩ, деякі багаті на тригліцериди ліпопротеїди можуть проникати в стінку артерії, де згодом накопичуються, спричиняючи атерогенну дію. Це стосується маленьких частинок ХС ЛПДНЩ і ХС ЛППЩ.

2. Метаболізм багатих на тригліцериди ліпопротеїнів тісно пов'язаний з метаболізмом атерогенних ХС ЛПНЩ і ХС ЛППЩ. Маленькі щільні ЛПНЩ з'являються в плазмі при концентрації тригліцеридів понад 1,4 ммоль/л. Високі концентрації тригліцеридів зазвичай спостерігають в осіб з низькими концентраціями антиатерогенних ЛПВЩ.

3. Гіпертригліцеридемія часто поєднується з іншими факторами ризику ССЗ, і таке поєднання також може потенціювати ранній початок хвороби. Перелік цих факторів включає: метаболічний синдром, цукровий діабет 2-го типу, артеріальну гіпертензію, низьку фізичну активність, ожиріння, низьке споживання фруктів і овочів тощо. При цьому, рівні тригліцеридів > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) вважають маркером збільшеного серцево-судинного ризику, однак концентрація ТГ < 1,7 ммоль/л не розглядається як цільовий рівень терапії.

Серцево-судинний ризик опосередкований також, як уже зазначалося, концентрацією білкових компонентів ліпопротеїнів – апопротеїнів. На теперішній час обговорюється роль п'яти класів аполіпопротеїнів – А,В, С, Д і Е. Аполіпопротеїни або апопротеїни виконують три основні функції: 1) взаємодіють з фосфоліпідами, допомагають солюбілізувати етери холестерину і тригліцериди; 2) регулюють взаємодію ліпідів з ферментами – ліпопротеїнліпазою; 3) забезпечують зв'язування ліпопротеїнів зі специфічними рецепторами клітинної мембрани в місцях їхньої взаємодії. Так, апопопротеїн А (апоА) – головний компонент білка ЛПВЩ. Низькі концентрації його субчастинки апоА1, подібно до низьких концентрацій ХС ЛПВЩ, пов'язані з погіршанням прогнозу ССЗ. На противагу цьому, апопопротеїн B (aпoB) – головний компонент білка ЛПНЩ, ЛППЩ, ЛПДНЩ і хіломікронів (ХМ). Однак ХМ зазвичай не присутні в плазмі натще, і майже весь aпoB міститься в атерогенних ліпопротеїнах. Концентрація aпoB може бути маркером атерогенності ліпопротеїнів плазми, особливо в пацієнтів з гіпертригліцеридемією і в осіб з нормальними концентраціями ХС ЛПНЩ, тому що рівні aпoB > 150 мг/дл тісно пов'язані зі збільшеним серцево-судинним ризиком.

ЧАСТИНА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЛІПОПРОТЕЇНЕМІЙ

На сучасному етапі для характеристики порушень ліпідного спектра крові використовують такі терміни: дисліпідемія, гіперліпопротеїнемія, гіперліпідемія та гіполіпопротеїнемія.

Дисліпопротеїнемія ( грец. dys - ліпопротеїн + грец . Haima - кров) - кількісні і якісні порушення складу ліпопротеїнів крові. Основними Д. є гіпер -і гіполіпопротеінеміі - відповідно підвищений або знижений вміст в плазмі крові ліпопротеїнів одного або декількох класів; аліпопротеінеміі - відсутність ліпопротеїнів одного з класів у плазмі крові. Найчастіше зустрічаються гіперліпопротеїнемії.

Ліпопротеїни плазми крові представляють собою з'єднання ліпідів (фосфоліпідів, вільного і етерифікованих холестерину, неетеріфіцікованих жирних кислот, тригліцеридів) з білками, їх поділяють на такі класи: хіломікрони , ліпопротеїни дуже низької щільності (пре-b -ліпопротеїни), ліпопротеїни низької щільності (b-ліпопротеїни) і ліпопротеїни високої щільності (a-ліпопротеїни). Такий поділ грунтується на відмінності цих сполучень по щільності і рухливості при електрофорезі. Концентрація в крові різних класів ліпопротеїнів визначається головним чином співвідношенням процесів ліпосінтезу і ліполізу.

Кількісні та якісні порушення складу ліпопротеїнів крові можуть бути пов'язані зі зміною швидкості утворення їх в печінці і катаболізму в організмі або швидкості перетворення одного класу ліпопротеїнів плазми крові в інший, а також з утворенням у печінці аномальних або патологічних ліпопротеїнів або з формуванням аутоімуних комплексів ліпопротеїн - антитіло. Стабільні зміни одного або декількох показників ліпопротеїнового обміну при відсутності будь -яких захворювань і факторів, що призводять до його порушення, вважають первинними Д. Вторинні Д. розвиваються після народження внаслідок різних захворювань і впливу несприятливих чинників.    

Первинні дісліпопротеїнемії обумовлені специфічними порушеннями в обміні ліпопротеїнів спадкової природи. Якщо аналогічні зміни ліпопротеїнів крові виявляють щонайменше у двох родичів хворого, кажуть про сімейні Д., в основі яких лежать порушення метаболізму ліпопротеїнів, які проявляються лише під впливом неправильного харчування, стресових ситуацій та інших несприятливих чинників. До первинних Д. відносять також вроджені Д. неспадкової природи, що виникають в результаті дії на плід в антенатальному періоді різних шкідливих факторів; вони розвиваються, наприклад, при хронічній гіпоксії плоду, цукровому діабеті та ожирінні у матері, пізньому токсикозі вагітних і виявляються в перші місяці після народження. Первинною Д. вважають також гіполіпопротеінемію новонароджених, що є фізіологічним станом.

Гіперліпопротеїнемії включають ГЛП I, IIa, IIб, III. IV і V типу (за Фрідеріксону з співавторами), при яких основна зміна в складі ліпопротеїнів полягає в підвищенні вмісту в плазмі крові хіломікронів, ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності, і гіперальфаліпопротеінемію (підвищення концентрації ліпопротеїнів високої щільності). Для характеристики ГЛП найбільше застосовують класифікації ВООЗ (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація гіперліпопротеїнемій за D. Fredrickson (1970)
 

Фенотип ХС ТГ Зміни ЛП Атерогенність
І Підвищений Підвищені або в нормі ХМ Неатерогенний фенотип
ІІа Підвищений В нормі ЛПНЩ Висока
ІІб Підвищений Підвищені ЛПНЩ та ЛПДНЩ Висока
ІІІ Підвищений Підвищені ЛППЩ Висока
ІV Частіше в нормі Підвищені ДЛДНЩ Помірна
V Підвищений Підвищені ХМ та ЛПДНЩ Низька

Примітка:  – підвищення концентрації.



    I тип - гіперхіломікронемія, або індукована жирами ліпемія; обумовлено недостатністю ферменту ліпопротеінліпази, зазвичай успадковане за аутосомно-рецесивним типом. Характеризується високим вмістом в плазмі хіломікронів і тригліцеридів. Рівень холестерину може бути нормальним або незначно підвищеним (гіперхолестеринемія) - коефіцієнт холестерин/тригліцериди менш 0,2. При стоянні крові хворого в холодильнику через 12-24 год над прозорою плазмою утворюється слівкообразний шар з хіломікронів. Клінічні прояви виникають у віці до 10 років; характерні відкладення ліпідів у шкірі у вигляді ксантом, а також у печінці і селезінці, що проявляється гепатоспленомегалією. Часто спостерігаються болі в животі, панкреатит. Розвиток атеросклерозу не характерний. Гіперхіломікронемія становить менше 1% всіх випадків гіперліпопротеїнемії.

    IIa тип - гіпербеталіпопротеінемія - успадковується по аутосомно-домінантному типу. У крові підвищений вміст b-ліпопротеїнів, різко збільшена кількість холестерину, тригліцеридів концентрація в нормі, коефіцієнт холестерин/ тригліцериди більше 1,5. Плазма крові після стояння в холодильнику протягом 12-24 год залишається прозорою. Клінічні прояви у гомозигот виникають в дитячому віці, у гетерозигот - у віці старше 30 років. Характерні ксантоми в області ахіллового сухожилля, сухожиль розгиначів стоп і кистей, периорбітальні ксантелазми. Нерідко відзначаються ознаки раннього атеросклерозу, описані випадки смерті від інфаркту міокарда в дитячому та юнацькому віці. Гіпербеталіпопротеінемія становить 3-11% всіх випадків гіперліпопротеїнемії.

IIб тип - поєднання гіпербеталіпопротеінеміі і гіперпребеталіпопротеінемії; успадковується за аутосомно-домінантним типом. Характеризується високим вмістом в крові одночасно двох класів ліпопротеїнів - b-ліпопротеїнів і пре-b-ліпопротеїнів, гіперхолестеринемією і трігліцерідеміі. Сироватка крові, взята у хворого натще, прозора, але сливкообразний шар при стоянні в холодильнику не утворюється. Клінічні прояви виникають в перші 5 років життя. Характерні ксантоми, серцево-судинні розлади. Нерідко відзначаються надмірна маса тіла, порушена толерантність до глюкози. Захворювання становить близько 40% всіх випадків гіперліпопротеїнемії.

    Ill тип - дисбеталіпопротеїнемія, або індукована вуглеводами ліпемія, або «флотіруюча» гіперліпопротеїнемія; успадковується імовірно за рецесивним типом. Проявляється підвищенням концентрації ліпопротеїнів дуже низької щільності, гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією. Коефіцієнт холестерин/тригліцериди звичайно дорівнює 1,0. Плазма крові при стоянні в пробірці стає каламутною. Захворювання проявляється в дитячому віці. Характерними ознаками є жовтувато-коричневі відкладення ліпідів у шкірі долонних ліній, сухожильні і туберозні ксантоми, ожиріння. Часто спостерігаються жирова інфільтрація печінки, гіперурикемія. У багатьох хворих відзначається патологічна толерантність до вуглеводів, розвивається цукровий діабет. Часто виявляють різні прояви атеросклерозу: ішемічна хворобу серця, ураження судин нижніх кінцівок, інсульт. Дисбеталіпопротеїнемія становить 1-8% всіх випадків гіперліпопротеїнемій.

IV тип - гиперпребеталипопротеинемия, або індукована вуглеводамі ліпемія. Тип успадкування не уточнено. Характерізується збільшенням вмісту в плазмі крові ліпопротеїнів дуже нізької щільності (пре-b-ліпопротеїнів) при нормальному або зменшеному вмісті ліпопротеїнів нізької щільності та відсутності хіломікронів. Кількість трігліцерідів у сіроватці крові підвіщеній при незмінному вмісті холестерину. Коефіцієнт холестерин/трігліцеріді менше 1,0. Плазма крові в пробірці прозора або каламутна, слівкообразній шар при стоянні в холодильнику не утворюється. Клінічні ознаки з'являються в будь-якому віці, но частіше в юнацькому та зрілому. Характерна збільшена печінка плотноеластичної консістенції з тупім краєм (результат жірової інфільтрації печінкі). Дуже часто спостерігається зніжена толерантність до вуглеводів, цукровий діабет. У багатьох випадках розвівається атеросклероз коронарних судін, що віявляється ішемічною хворобою серця. У ряді хвороб вінікає ожіріння. При дослідженні очного дна можут буті віявлені жірові відкладення в сітківці. У разі різкого підвіщення трігліцерідів в крові ліпіді можут відкладатіся в шкірі у вігляді ксантом. Гіперпребеталіпопротеінемія становіть 17-37% всіх гіперліпопротеїнемій.

    V тип - поєднання гіперпребеталіпопротеінемії і гіперхіломікронемії (індукована жирами і вуглеводами ліпемія). Захворювання обумовлене незначним зниженням активності ліпопротеінліпази (на відміну від гіперхіломікронемії, при якій недостатність цього ферменту різко виражена), успадковується полигенно. У крові підвищена концентрація пре-b-ліпопротеїнів і хіломіхронов, значно збільшений вміст тригліцеридів, рівень холестерину в нормі або трохи вищий. Коефіцієнт холестерин/тригліцериди дорівнює 0,15-0,6. Плазма крові хворого каламутна, після стояння в холодильнику протягом 12-24 год утворюється слівкообразний шар. Клінічно цей тип гіперліпопротеїнемії проявляється в осіб старше 20 років, відзначаються ожиріння, ксантоми, нерідко виникають болі в животі. Толерантність до вуглеводів і жирів знижена. Іноді виявляється прихований або помірно виражений цукровий діабет. Ішемічна хвороба серця спостерігається рідше, ніж при гіперліпопротеїнемії IIa, III і IV типу.

    Гіперальфаліпопротеінемія характеризується підвищеним вмістом в крові a-ліпопротеїнів і холестерину: зазвичай діагностується по збільшенню концентрації a-ліпопротеїнів холестерину в крові, що визначається після осадження b-і пре-b-ліпопротеїнів гепарином в присутності іонів марганцю або кальцію. Як правило, клінічно не проявляється, тому що a-ліпопротеїни не володіють атерогенними властивостями. Зустрічається в 1% випадків всіх гіперліпопротеїнемій.

Аліпопротеінеміі включають альфа-ліпопротеінемію і бета-ліпопротеінемію. Альфа-ліпопротеінемія (танжерська хвороба) вперше виявлена ​​у жителів острова Танжер, успадковується за аутосомно-домінантним типом: характеризується відсутністю в крові нормальних ліпопротеїнів високої щільності (a-ліпопротеїнів) і появою аномальних ліпопротеїнів, що позначаються як ліпопротеїни високої щільності. Концентрація холестерину в крові хворих нижче норми (гіпохолестеринемія), проте відносний вміст етерифікованих холестерину і тригліцеридів підвищений. Захворювання проявляється у віці старше 3 років. Патогномонічною ознакою є збільшені мигдалини з помаранчевими або жовто-сірими накладеннями. У зв'язку з накопиченням ефірів холестерину в клітинах системи мононуклеарних фагоцитів печінки і селезінки розвивається гепатоспленомегалія. Характерні також збільшення лімфатичних вузлів, м'язова слабкість в кінцівках, ослаблення рефлексів, втрата чутливості. У хворих рано розвиваються атеросклероз, ішемічна хвороба серця, що, мабуть, пов'язано з відсутністю в крові нормальних ліпопротеїнів високої щільності і порушенням внаслідок цього процесу звільнення стінки артерій від холестерину.

    Абеталіпопротеінемія (хвороба Бесса - Корнцвейга, акантоцитоз) - рідкісна спадкова хвороба. Характеризується відсутністю в крові b-ліпопротеїнів, пре-b-ліпопротеїнів і хіломікронів. Тип успадкування не встановлений. Головний метаболічний дефект при цьому захворюванні пов'язаний з пригніченням у печінці синтезу білка, необхідного для формування перерахованих вище ліпопротеїнів. У хворих порушується всмоктування харчових жирів. Вже на першому місяці життя відзначаються поганий апетит, рясні випорожнення з ознаками стеатореї, гіпотрофія, затримка психомоторного розвитку. Характерні порушення координації рухів (по типу атаксії Фрідрейха), аритмія, шуми серця і розширення його меж. Нерідко відзначаються пігментний ретиніт, ністагм, офтальмоплегія. При дослідженні крові виявляють акантоціти (еритроцити, що мають довгі вузькі шипоподібні вирости), анемію.

    Гіполіпопротеінеміі включають гіпоальфа-і гіпобеталіпопротеінемію, що характеризуються низьким вмістом в крові відповідно a-і b-ліпопротеїнів. Клінічно вони менш виражені, ніж аальфа-і абеталіпопротеінемія, нерідко протікають безсимптомно. Гіпоальфаліпопротеінемія часто зустрічається в осіб з II, IV, V і типом гіперліпопротеїнемії; при цьому значно збільшується ризик розвитку атеросклерозу і пов'язаних з ним ускладнень. Мабуть, в більшості випадків гіпоальфаліпопротеінемія має вторинну природу.

Сімейна гіпобеталіпопротеінемія зустрічається надзвичайно рідко. Клінічні ознаки або відсутні, або виявляються порушенням всмоктування жирів у кишечнику.

Гіполіпопротеінемія новонароджених характеризується відсутністю хіломікронів і значним зменшенням концентрації ліпопротеїнів дуже низької щільності. Основним класом ліпопротеїнів у крові новонароджених є ліпопротеїни високої щільності. У сумі ліпопротеїни низької і дуже низької щільності складають у новонароджених 1,86 г / л. Процентний розподіл класів ліпопротеїнів у новонароджених наступний: ліпопротеїни високої щільності - 50-56%, ліпопротеїни низької щільності - 35-41%, ліпопротеїни дуже низької щільності - 3-15%. Ліпопротеїни дуже низької щільності містять більше білка і менше тригліцеридів, ніж у дорослих. У липопротеинах низької щільності вищий вміст білка і вільного холестерину. Ліпопротеїни високої щільності в порівнянні з материнськими відрізняються великим вмістом фосфоліпідів, вільного холестерину і меншим - етерифікованих холестерину і тригліцеридів. З віком рівень ліпопротеїнів високої щільності в крові знижується, а ліпопротеїнів низької щільності підвищується.

    Вторинні дісліпопротеніеміі розвиваються в різні періоди життя внаслідок неправильного харчування (порушення режиму харчування, якісного та кількісного складу їжі), гіподинамії, тривалого вживання алкоголю, при дисфункції шлунково-кишкового тракту, панкреатиті, гепатиті, холециститі, цукровому діабеті, глікогенозах, гіпотиреозі, нефриті і багатьох інших захворюваннях. У дітей перших двох років життя Д. нерідко виявляються на тлі ексудативно-катарального і нервово-артритического діатезу, збільшення вилочкової залози. Д. завжди спостерігаються при ожирінні, синдромі ацетонемічного блювоти. Кожне захворювання, особливо у дітей раннього віку, супроводжується більшою чи меншою мірою порушеннями (парафізіологічними зрушеннями) показників ліпопротеїнового обміну. Посилення перекісного окислення ліпідів, функціональні та структурні порушення фосфоліпідного спектру клітинних мембран розглядаються як головний патохимических механізм багатьох патологічних процесів, що визначає нерідко стратегію і тактику лікування. При вторинних Д. немає строго специфічних для тієї чи іншої нозології порушень ліпідного спектра крові та біологічних мембран. Ступінь збільшення або зменшення вмісту окремих класів ліпопротеїнів залежить від тяжкості патологічного процесу і діапазону метаболічної адаптації організму хворого. Підвищення або зниження рівня метаболітів ліпідного обміну не завжди слід розцінювати як патологічний ознака. Досить часто (на початку розвитку патологічного процесу) кількісні та якісні зрушення в складі ліпопротеїнів крові носять адаптивний характер. Загальновідомо, що ліпіди є структурним компонентом і функціональним ланкою більшості систем організму, і тому їхня реакція на патологічний процес є однією з перших. При оцінці ступеня порушення складу ліпопротеїнів крові слід також враховувати їх участь у зв'язуванні та транспорті ряду лікарських речовин.

    Дисліпопротеїнемія, що розвиваються при патологічних процесах в органах, відповідальних за метаболізм ліпідів і регуляцію їх обміну (наприклад, печінка, гіпоталамус, гіпофіз, нирки, кістковий мозок, жирова тканина), називають органними та регуляторними.

    Термін «токсикогенні дісліпопротеінемії» об'єднує порушення обміну ліпопротеїнів, зумовлених впливом на організм токсичних речовин як екзогенного, так і ендогенного походження.

    Істотне практичне значення має виділення базальних і індукованих Д. Базальні Д. виявляються при дослідженні крові натще без навантажень, є більш важкими і свідчать про глибокі (суб- або декомпенсованих) порушення метаболізму. Індуковані Д. виявляються після прийому вуглеводів, жирів, гормональних препаратів або виконання інтенсивних фізичних вправ (навантажувальні тести). Оцінка ступеня вираженості індукованої Д. проводиться по ліпідемічній кривій, яка викреслюється за показниками у точках, що відповідають етапам дослідження: натще і через певні проміжки часу після навантаження. До індукованих Д. відносять аліментарні гіперліпопротеїнемії, що розвиваються після надмірного вживання в їжу жирів або при порушенні їх всмоктування в кишковнику: Д., що розвиваються при повному або частковому парентеральному харчуванні; Д. у бігунів на довгі дистанції (відносне підвищення вмісту a-ліпопротеїнів, володіють антиатерогенні дією).

До вторинних відносять також Д., зумовлені формуванням аутоімунних комплексів ліпопротеїн - антитіло. Такі комплекси можуть з'являтися при мієломній хворобі, ревматоїдному артриті, хворобі Вальденстрема, атеросклерозі. Їх освіта нерідко супроводжується збільшенням концентрації вільних ліпідів в плазмі крові. На думку вчених, аутоімунні комплекси ліпопротеїн - антитіло більш атерогенності, ніж самі ліпопротеїни, і здатні викликати розвиток атеросклерозу.

    Вторинні Д. частіше виявляються підвищеним вмістом в крові декількох класів ліпопротеїнів (поєднані гіперліпопротеїнемії). Перебіг їх багато в чому визначається основним захворюванням. Клінічні прояви можуть бути подібними з відповідними порушеннями ліпопротеїнового спектра крові первинного характеру. Для дітей з вторинними Д. і нормальною масою тіла або астенічної конституцією характерні скарги на болі в серці, ногах, животі. Виражений астенічний синдром, підвищена збудливість, часто відзначаються плоскостопість, зниження тонусу м'язів. Спостерігаються тенденція до зниження артеріального тиску, лабільність пульсу, грубий шум на судинах шиї справа, систолічний ніжний шум в V точці і на аорті в другому міжребер'ї справа у грудини: ознаки гіпоксії міокарда на ЕКГ, гастрит зі зниженою секреторною та кислотоутворюючою функціями, напади ацетонемічного блювання, запори.

ЧАСТИНА 4. КЛІНІЧНЕ ТА ЛАБОРАТОРНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ХВОРИХ З ДИСЛІПІДЕМІЯМИ

4.1. Зовнішні прояви дисліпідемії

У більшості хворих з помірною дисліпідемією зовнішні ознаки порушень ліпідного обміну відсутні. Поява зовнішніх ознак порушень ліпідного обміну у вигляді ксантелазм на повіках, ліпоїдної дуги рогівки, туберозних та сухожильних ксантом на ділянках шкіри кистей рук, ліктьових і колінних суглобів, ахіллових сухожиль, частіше спостерігаються у хворих із сімейною гіперхолестеринемією або іншими спадковими порушеннями ліпідного обміну. Жовтувате забарвлення долонного малюнка характерне для хворих із гіперліпідемією ІІІ типу, аеруптивні ксантоми, розсіяні по всьому тілу, типові для хворих з комбінованою дисліпідемією.

4.2. Виявлення супутніх факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Під час обстеження пацієнта важливо виявити супутні, не ліпідні фактори ризику. Поєднання кількох факторів ризику істотно збільшує ризик розвитку основних серцево_судинних ускладнень у хворих з дисліпідеміями. Виділяють фактори, що модифікуються, і фактори, що не модифікуються. До перших відносять куріння, артеріальну гіпертензію, надлишкову вагу, низьку фізичну активність. Факторами ризику, що не модифікуються, є вік пацієнта, стать, обтяжена спадковість, тобто розвиток клінічних проявів ІХС серед найближчих родичів у чоловіків віком менше 55 років, у жінок – менше 65 років. Цукровий діабет 2-го типу розглядається як еквівалент ІХС, тобто захворювання, при якому ризик розвитку судинних ускладнень надзвичайно високий

4.3. Лабораторне визначення ліпідного спектра крові

З огляду на необхідність моніторування рівнів ліпопротеїнів у клінічній практиці, варто звернутися до можливостей лабораторної діагностики, що дозволяє виділити групи ризику. Методи визначення ліпопротеїнів враховують, головним чином, ті фізико_хімічні характеристики, які дозволяють ідентифікувати окремі їхні класи, що мають визначений склад і специфічні шляхи метаболізму. При прямому їхньому визначенні в клініко-лабораторній практиці мають справу із двома методиками. Одна з них базується на особливостях, що виявляються при електрофорезі, відповідно до яких розрізняють хіломікрони, які залишаються на старті, пре-β-ліпопротеїни, β-ліпопротеїни, що займають проміжне положення і α-ліпопротеїни, як найбільш рухливі фракції. Інша методика враховує характер поділу ЛП при ультрацентрифугуванні. Саме відповідно до цієї методики залежно від питомої щільностіі виділяють як ХМ найлегші частинки, а наступні – як ЛПДНЩ, ЛПНЩ і ЛПВЩ. Між ЛП, що ідентифікуються зазначеними методами, існує визначена аналогія, тобто пре-β-ліпопротеїни, β-ліпопротеїни і α-ліпопротеїни відповідають ЛПДНЩ, ЛПНЩ і ЛПВЩ. Разом з тим, найбільш часто лабораторним шляхом визначаються тільки три зі складових ліпідного спектра, а саме: ХС, ТГ і ХС ЛПВЩ.

Прогностично значущий ХС ЛПНЩ у цій ситуації обчислюють за формулою Friedewald*:

– у ммоль/л: холестерин ЛПНЩ = загальний холестерин – холестерин ЛПВЩ – (0,45 × рівень тригліцеридів);

– у мг/дл: холестерин ЛПНЩ = загальний холестерин – холестерин ЛПВЩ – (0,2 × рівень тригліцеридів).

* Обчислення дійсне тільки, якщо концентрації тригліцеридів – менші ніж 4,5 ммоль/л (400 мг/дл ). Помилка у визначенні ХС ЛПВЩ або у визначенні ТГ у пацієнтів, що порушили дієтичні рекомендації перед здачею крові, неухильно може викликати помилку в обчисленні найбільшепрогностично значущого ХС ЛПНЩ!

Для запобігання виникненню помилок діагностики у «Європейських рекомендаціях із профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці» рекомендовано визначати холестерин не-ЛПВЩ натще. Цей холестерин міститься в ЛПНЩ, ЛППЩ, ЛПДНЩ. Розрахований простим вирахуванням холестерину ЛПВЩ із загального холестерину, холестерин не-ЛПВЩ, на відміну від холестерину ЛПНЩ, не вимагає, щоб рівень тригліцеридів був менше 5 ммоль/л. Цей показник, подібно апоB, застосовується для визначення ступеня атерогенності ліпопротеїнів у плазмі і є більш доступним, ніж визначення апоB. Лікарі, які використовують вміст холестерину не-ЛПВЩ для оцінки ризику ССЗ пацієнтів, повинні розглядати як цільовий рівень терапії його рівні < 4 ммоль/л (150 мг/дл).

Клінічні спостереження показали, що частота розвитку ІХС у хворих гіперХС в 10-20 разів вище, ніж у звичайного контингенту хворих з атеросклерозом. Результатом багатьох клінічних досліджень вказують, що зростання ризику розвитку ІХС при гіперХС збільшується. Захворювання призводить до ранньої інвалідизації або летального результату у осіб працездатного віку. У хворих за весь термін життя діагностуються вогнищеві ураження міокарду, ураження клапанного апарату серця і подклапанний аортальний стеноз.

Зміна структури аортального клапана при гіперХС є не первинною, а результатом атероматозних змін стінки аорти. Можливе атероматознеураження мітрального клапана, ультразвукова картина якого становить подібна ревматичному ураженню. Мітральний клапан потовщується і стає ригідним. У деяких випадках у хворих розвивається легенева гіпертензія, ймовірно внаслідок атероматозу легеневої артерії.

При гіперХС предикторами розвитку ІХС в рівній мірі виявляються як тести порушеного перенесення і поглинання клітинами ліпідів, так і неліпідні фактори. Причиною раннього розвитку і швидкого прогресування ІХС у хворих є порушення перенесення і поглинання клітинами ЖК, які відображає високий рівень ХС ЛПНЩ в сироватці крові. Знижений вміст холестерину в ліпопротеінах високої щільності і підвищений рівень тригліцеридів у крові також є достовірними діагностичними тестом розвитку ІХС та у хворих з гіперХС.

Клінічні спостереження показали, що при гіперХС підвищений рівень ЛП (а) не є індикатором ризику ІХС, але комбінація в крові високого рівня ЛП (а) і малої ізоформи аполіпопротеїну А (апоА) можливе являєтьcя і негативним фактором розвитку ІХС. Додатковими факторами ризику коронарного атеросклерозу є гіперінсулінемія і високий рівень в крові гомоцистеїну, що може призводити до розвитку інсульту. 

Підвищений рівень гомоцистеїну часто відзначають у хворих на ІХС, з цереброваскулярними порушеннями і в осіб з периферичним атеросклерозом. Дослідження товщини інтима/медії стінки артерій показали, що в осіб з гіперХС вона також достовірно товща, ніж в осіб тільки з гіпергомоцистеїнемією.

У 90% випадках виявлено зміни з боку серцево-судинної системи; в усіх випадках найбільш демонстратівними симптомами захворювання є шкірні ксантоми. Тільки незначна кількість хворих не мають симптомів ІХС, а стенокардія напруги часто поєднується з сінкопальнимі станами та ознаками і гіпертрофії лівого шлуночка. У хворих на гіперХС часто є поєднання зі стенозом проксимальних відділів коронарних артерій, що визначає тяжкість ураження коронарного русла. Крім того, катетеризація лівого шлуночка виявила високий градієнт тиску, який досягає 130 мм рт.ст. Відомо, що при наростанні градієнту тиску клініка ІХС стає важчою і розвиваються синкопальні стани; в 6 випадках таких станів виявляються ураження в коронарних артеріях і клапанний стеноз аорти.

Високі концентрації ТГ крові у дітей сприяють розвитку нападів гострого панкреатиту.Експериментальні дослідження підтвердили ураження печінки та підшлункової залози і при гіперХС. Мікроальбумінурія, яка нерідко зустрічається при гіперХС, не є тестом, який характеризує певну серцево-судинну патологію або захворювання нирок.

При гіперХС ліпіди відкладаються в шкірі, що призводить до розвитку ксантом і ксантелазм, а також накопичується в повільно обмінюваних тканинах: кришталик, сухожілія, хрящова тканина, синовіальні поверхні суглобів. Туберозні (горбисті) і плоскі (планарні) ксантоми є «талісманом» гіперХС. Сухожильні ксантоми найбільш часто розташовуються в області ахіллових сухожиль і розгинальних сухожиль кистей рук, колінного суглоба. Улюбленою локалізацією туберозних ксантом є лікті, кисті, коліна. Разом з тим у хворих зустрічаються плоскі, субперіостальні, еруптивні ксантоми.

В даний час є ряд досліджень, в яких увагу приділяють ранній діагностиці гіперХС на підставі потовщення ахіллових сухожиль. За допомогою неінвазивних методів вдається провести вимірювання товщину сухожилків і визначити давність поразки за кількістю тримання в них відкладень кальцію. У нормі у здорових дітей товщина сухожилків становить 5,8 ± 1,0 мм, а у дітей такого ж возраcта з гіперХС - 7,1 ± 1,5 мм;  у дорослих хворих з гомозиготною формою СГХ середня ширина ахіллових сухожилків становить 23 ± 9 мм, а передньозадній розмір - 15 ± 6 мм. Зі збільшенням віку хворих товщина сухожилія наростає, що прогностично є несприятливим.

Наявність відкладень холестерину в рогівці очей вперше виявив Parsons в 1903 р. Ліпоїдна дуга рогівки є характерною ознакою гіперХС. Нерідко її можна виявити у хворих з гетерозіготною формою захворювання, що знижує її діагноститичне значення у віці після 40 років.

Нерідко, через артралгії, шкірні прояви, шум в серці, рентгенологічні зміни в легенях, хворі СГХ протягом тривалого часу спостерігаються у дерматолога, ревматолога або фтізіатра або ж їх лікують з приводу захворювання шлунка, кишечника, підшлункової залози, причиною якого є трактування діагностичних ознак захворювання.

До цих пір остаточно не вирішено питання про те, в якому ступені підвищення в сироватці крові рівень ЛП (а) впливає на розвиток церебрального атеросклерозу у хворих з гіперХС. Результати ряду досліджень показали, що у хворих з гіперХС рівень ЛП (а) корелює зі значенням ХС ЛПНГ, товщиною інтими/медії стінки артерій і частотою ішемічного інсульту. На підставі результатів вивчення регіонального церебрального кровотоку у хворих на гіперХС зроблено висновок, що ця патологія асоційована з розвитком інтракраніального ішемічного інсульту у дітей з гіперХС.

Доведено, що при СГХ виявлені цереброваскулярні розлади, які супроводжуються головним болем. У хворих з гомозиготною гіперХС методом магнітно-резонансної томографії та при патоморфологічному дослідженні головного мозку не виявлено атеросклеротичного ураження інтракраніальних артерій і вогнищевого ураження білої речовини головного мозку. Висловлено припущення, що інтракраніальні артерії більш резистентні до патологічного впливу гіперХС, ніж коронарні артерії серця, і зміни в судинній системі мозку розвиваються у хворих похилого віку або при поєднанні гіперХС та артеріальної гіпертензії. У порівнянні з комп'ютерною томографією інформативним методом дослідження головного мозку і його судинної системи є магнітно-резонансна томографія. Разом з тим при використанні всіх методів візуалізації активного ішемічного вогнища в головному мозку можливо виявити тільки в третині випадків.

Багатоцентрові епідеміологічні дослідження дока-зали, що зі зміною структури судинної стінки ризик розвитку атеросклерозу зростає. В даний час визнано, що потовщення інтими/медіа стінки артерій є індікатором атероматозного ураження коронарних артерій серця. Доведено, що з віком відбувається зміна структури інтими і медії судинної стінки (зменшується частка еластину і збільшується кількість колагену); при атеросклерозі, при гіперХС ці зміни відбуваються більш інтенсивно. Потовщення стінки артерій і дисфункція ендотелію є попередником розвитку інфаркту міокарда у хворих на стенокардію напруги. Показано, що з віком ендотелій-залежна вазодилатація у відповідь на дію стимулюючих факторів стає поступово все більш низькою. Ультразвуковий доплеровский метод дозволяє спостерігати за початковими стадіямі атероматозного процесу в стінці артерій і проводити моніторинг прогресування або регресії атероматозних бляшок. Особливо широко цей метод використовують при дослідженніхворих з порушеннями ліпідного обміну або оцінкою факторів ризику. Такі дослідження виявили дисфункцію ендотелію у хворих з гіперХС та її зв'язок з рівнем ЛП (а), а також виявили потовщення інтими/медії стінки артерій і в 50% випадках - атероматозні бляшки в коронарних артеріях.

Атеросклеротичний процес, протікаючи зі значними наарушеніямі регуляторних механізмів, обміну речовин і кровообігу, можливо, впливає і на стан органів кровотворення. Гемопоез контролюють гормони - глікопротеіди і пептиди з паракринною активністю. До них відносяться еритропоетин, тромбопоетін, 3 різних мієлоїдних колонієстимулюючих фактора гранулоцитарно-моноцитарної лінії і інтерлейкіни, які не тільки активують лімфоцитарну систему, а й модулюють швидкість проліферації мієлоїдних попередників. Колонієстимулюючі фактори ідентифіковані в тканинах легенів, серця, матки. Більш специфічними продуцентами їх є фібробласти, ендотеліальні клітини, стромальні клітини, макрофаги і лімфоцити. Колонієстимулюючий фактор людини активує проліферацію і дозрівання різних клетинних ліній in vivo і in vitro. Колонієстимулюючі фактори почали застосовувати в практичній медицині при лікуванні псоріазу, гематологічних і онкологічних процесів, ревматизму, цирозу печінки, бронхіальної астми та атеросклерозу. 

Показано, що в інтимі артерій при ураженні атероматозом атеросклеротичної судини хворих на атеросклероз, а також у периферичній крові хворих з ГЛП виявлено кістково-мозкові колонієутворюючи одиниці. З мононуклеарів крові хворих сімейними формами ГЛП, крім гемопоетичних колоній, виростали і стромальні. Причому, стромальні колонієутворюючи одиниці преваліровали над гемопоетичними, що ще більше посилює запальний процес та атеросклероз. Виявлена позитивна залежність між рівнем вмісту в крові стромальних колонієутворюючих одиниць і виразністю ГЛП. Доведено, що чим більшою мірою порушено перенесення в складі ЛП і поглинання клітинами модифікованих ЛПНЩ - фізіологічно денатуруваних нейтрофілами ЛПНЩ, тим в більшій мірі активований запальний, проліферативний і деструктивний процес в стінці, в інтимі артерій.

Серія експериментальних і клінічних робіт присвяченa стану периферичної крові при атеросклерозі. Основна кількість робіт присвячена мінливості мембрани еритроцитів при порушенні перенесення в складі ЛП і поглинання клітинами ліпідів і жирних кислот. Необхідно відзначити, що вікові зміни еритроцита обумовлені зниженням еластичності мембрани. Клінічні роботи з оцінки ліпідного складу і конформаційного стану фосфоліпідів в мембрані еритроцитів показали, що у хворих з гіперХС знижується число нормоцітов з одночасним збільшенням числа еритроцитів неправильної форми - шиповідних ехіноцітов, кількість яких може досягати 40-50% (при нормі 0 ,5-2%).

Можна вважати, що аномальні еритроцити сприяють зміні активності ферментної системи клітини, її нормальних функцій і, головне, порушенням перенесення і дифузії кисню, а також підвищення в'язкості крові з розвитком циркуляторної гіпоксії. Подібні ж зміни зафіксовані і на модели експериментального атеросклерозу.

Одночасно викладені дані і щодо впливу гіперХС на стан периферичної крові і кісткового мозку при експериментальному атеросклерозі. Протягом перших чотирьох місяців моделювання експериментального атеросклерозу у собак виявили виражений еритроцитоз, гіперхромію, ретикулоцитоз і в кістковому мозку прискорене дозрівання еритробластів і збільшення в крові кількості насичених гемоглобіном нормобластів. Однак через 5-10 місяців виявлено зниження кількості еритроцитів у периферичній крові і прискорення швидкості осідання еритроцитів. У кроликів екзогена гіперХС приводила до збільшення кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів. Поодинокі клінічні спостереження вказують на розвиток анемії при гіперХС. Результати оцінки кісткового мозку у хворих з гіперХС виявили зниження проліферативної активності елементів кісткового мозку еритроїдного ряду, а також підгостро протікає гемоліз еритроцитів, який обумовлений порушенням складу ліпідів мембрани ерітрона.

Факторами ризику тромбозу є підвищений рівень фібриногену крові, прийом пероральних контрацептивів, паління і ГЛП. Наявність в анамнезі тромбозів судин мозку, серця, венозної системи, генетичних порушень обміну лиіпідів і жирних кислот також має значення в клінічній практиці при прогнозуванні тромботичних станів. Розвиток тромбозів пов'язаний зі складним комплексом судинної стінки, компонентів гемостазу плазми крові, фібринолітичної системи, тромбоцитів, а також стан нервової та ендокринної систем. Зміни, що наступають в стінці судин, які можуть мати як характер пошкодження, так і функціональні порушення, сприяють розвитку гемостатичного тромбу і внутрішньосудинного тромбоутворення.

Пошкоджена стінка судини є функціонально активним полем, на якому відбувається адгезія й агрегація тромбоцитів з утворенням первинного тромбу. Особливо важливим є зниження антиагрегаційнної активності ендотелію, зокрема при дії есенціальних полієнових жирних кислот (ЕС полі-ЖК), з якого клітини синтезують простацикліни і тромбоксани, зменшення синтезу активатора плазміногену, вивільнення зі стінки судин фактора Віллебранда, збільшення тромбопластинової активності. Відкладення ліпідів в стінці судин збільшує тромбопластичну активність тканин, підвищує можливість відкладення фібрину. Специфічним продуктом ендотеліальних клітин і маркером їх пошкодження, що має велике значення в атеротромбогенезі, є фактор Віллебранда, який необхідний для адгезії тромбоцитів.

Фактор Віллебранда є тестом актівності судинної ланки гемостазу; зміст йо підвіщується при атеросклерозі, ІХС, інфаркті міокарда и служить маркером неблагоприятного клінічного результату (фатальний и нефатальний інфаркт міокарда, ризик тромбоемболії судин головного мозку, при запальних захворюваннях судинн). Рівень фактора Віллебранда в крові позитивно корелює зізмістом загального ХС и ХС ЛПНЩ. Фактор XIII (фібрінстабілізіруючій фактор) є одним з компонентів коагуляційної ланки гемостазу, бере участь у заключному етапі згортання крові. У двох незалежних дослідженнях було показано, що в плазмі крові хвороби СГХ виявлено висока актівність інгібітора тканевого активатора. Статини паралельно зі зниженям рівня ХС ЛПНГ зніжують актівність цього інгібітора.

Р. Вірхов в позамінулому столітті постулював, що при розвітку судинного тромбозу задіяно багато чінників: стан судінної стінкі, плінність крові и склад крові. Перші висловлювання на користь тромбогенної теорії атеросклерозу булі зроблені Ракітанскім в 1844 р. Тромбоцити відіграють фундаментальну роль у патогенезі атеросклерозу та його кінцевому етапі - тромбозі. Беруть участі в патогенезі атеросклерозу завдякі адгезії до субендотелію и одночасно з цим сприяють звільненню з них мітогенних и хемотактичних факторів, що віклікають проліферацію судін и міграцію лейкоцітів, тромбоксану А2 и біогенніх амінів, що прискорюють розвиток гострих серцево-судинних сіндромів, а також факторів актівації згортання.

Активація тромбоцитів є пусковим механізмом тромботичного процесу. Тромбоспондін крові є кальцій-залежним глікопротеїном, секретується тромбоцитопенія і клітинами, які продукують клітинний матрикс. Тромбоспондін - основний продукт секреції активованих тромбоцитів, внаслідок чого він може служити маркером стану тромбоцитів крові. Його функціями є участь у процесах тромбоутворення (агрегації і агглютінації тромбоцитів) та вплив на проліферацію клітин. Тромбо-спондін є медіатором міжклітинних взаємодій. Активовані тромбоцити вивільняють бетатромбогло-булін, який інгібує синтез простацикліну в ендоте-ліальних клітинах, що, в свою чергу, сприяє подальшої активації тромбоцитів і утворенню агрегатів в місці пошкодження судин. Підвищений рівень фібриногену, звільнення бетатромбоглобуліна і агрегація тромбоцитів є маркерами артеріального судинного ушкодження. Одночасно високі концентрації фібриногену є причиною агрегації еритроцитів і підвищеної в'язкості крові. Результати імуногістохімічного вивчення показали обогащенность атеросклеротичної бляшки колагеном типу I, III, V та VI, фібронектином, фібриноген / фібрином і тромбоспондіном. Показано, що підвищена тромбогенного атеросклеротічного ділянки залежить від фібронектинуі ламіліна. У хворих з ГЛП IIа і IIб типів адгезія тромбоцитів до колагену підвищена в порівнянні з нормоліпідемічними пацієнтами, що свідчить про підвищений ризик тромбоутворення у цієї категорії хворих.

Експериментально показано, що активація кров'яних пластин у хворих з гіперХС відбувається за рахунок підвищеної концентрації ХС ЛПНЩ. In vitro інкубація тромбоцитів з ЛПНЩ підвищує агрегаційну здатність і синтез тромбоксану А2 клітинами. При ГЛП підвищені концентрації ХС ЛПНГ модифікують мембрану тромбоцитів, викликаючи на ній зміни таких морфологічних структур, як «протуберани» - виступи різної довжини, частина яких cвязана з системою внутрішньоклітинних каналів. Встановлено, що ЛПНЩ збільшують, а ЛПВЩ знижують кількість цих структур. Збільшення кількості виступів на мембранах приводить до гіперчутливості тромбоцитів у відповідь на такі стимули, як адреналін, АДФ і колаген.

При атеросклерозі тривалість життя тромбоцитів коротшає в 2 рази, а у хворих з гіперХС, за різними даними, час життя коливається від 1 до 3 днів у порівнянні з 7-10 днями у здорових осіб. Визначення тривалості життя тромбоцитів може бути одним із маркерів ураження судинної стінки. Диференціальнийрозподіл тромбоцитів за щільністю виявило, що вкорочений час життя характерний для фракції легких тромбоцитів, характерною рисою яких є зниження вмісту поверхнево пов'язаної сіалової кислоти. Тромбоцити, які беруть участь у формуванні тромбу, піддаються впливу АДФ, тромбіну або колагену, але ці агенти не знижують тривалості життя тромбоцитів. Однак зниження вмісту сіалової кислоти мембраною тромбоцитів вкорочує час життя клітини. Припускають, що деякі віруси з нейромінідазной активністю викликають зниження вмісту сіалової кислоти на мембрані і вкорочують час життя тромбоцитів. Є дані, що пошкодження ендотелію призводить до реєстрації укороченого часу життя тромбоцітів, як результату виникнення «синдрому споживання», це, в свою чергу, викликає збільшену потребу продукції тромбоцитів мегакаріоцитів. Ці клітини костного мозку формують гетерогенну популяцію циркулюючих тромбоцитів.

Запропоновано дві гіпотези для пояснення гетерогенності величини, форми і щільності тромбоцитів: гетерогенність тромбоцитів відбиває старіння їх в циркуляції і гетерогенність є наслідком продукції з різних популяцій мегакаріоцитів. При атеросклерозі підвищується щільність мегакаріоцитів, що веде до підвищення продукції великих за розміром та обсягом тромбоцитів.

Дослідження тромбоцитів хворих, які перенесли інфаркт міокарда, проведене через 24 години, виявило підвищення їх середнього об'єму. В іншому дослідженні, проведеному протягом 2 років після першого інфаркту, виявлено, що у хворих з повторним інфарктом середній об'єм тромбоцитів був значно вище, ніж у хворих без інфаркту. Ці дані показують, що присутність великих, функціонально гіперактівних тромбоцитів може бути чинником ризику тромбоутворення в коронарній артерії. При цьому відзначений прямий кореляційний зв'язок між кількістю великих тромбоцитів у периферичній крові та кількістю і розміром мегакаріоцитів в кістковому мозку. Великі тромбоцити виявлені в крові хворих ГЛП. У хворих СГХ в 2 рази більше кількість великих тромбоцитів, ніж в осіб з негенетичними порушеннями ліпідного обміну. Поява в крові активованих тромбоцитів служить ознакою виникнення локальних тромботичних процесів. Факторами, які прискорюють процес їх активації, є катехоламіни, АКТГ, кортизол, інсулін, тестостерон та інше. Маркерами активації тромбоцитів служить форма, агрегація, реакція звільнення фактора IV і Р-тромбоглобуліна, а також, хоча і в меншій мірі, тромбоспондину.

Підвищена агрегація тромбоцитів свідчить про підвищення ризику тромбоутворення. Гіперагрегація проявляється на тлі високих концентрацій фібриногену і ГЛП. ХС ЛПНЩ підвищує тромбініндуковану агрегацію тромбоцитів, сприяє вивільненню з них серотоніну у відповідь на адреналін, АДФ і тромбін. Модифіковані ЛПНЩ також підвищують агрегацію тромбоцитів на тромбін і АДФ. Виявлена спонтанна агрегація тромбоцитів є незалежним фактором ризику інфаркту міокарда і смерті хворого. Інгібітор циклооксигенази аспірин знижує чутливість тромбоцитів до агрегації і тим самим являється одним з найпоширеніших дезагрегантов.

Алгоритм обстеження хворих з дисліпідемією, з урахуванням ризику розвитку і прогресування ССЗ.

Всі пацієнти з виявленими дисліпідеміями, в тому числі хворі з ІХС та еквівалентами ІХС (з периферичним атеросклерозом, атеросклерозом мозкових артерій, аневризмою аорти, хворі з цукровим діабетом), а також безсимптомні пацієнти з дисліпідеміями підлягають обстеженню та лікуванню за місцем проживання. Обстеження може проводитися врайонних поліклініках, а при необхідності додаткових обстежень – задопомогою міських кардіологічних диспансерів та діагностичнихцентрів.

Діагностична программа. Обов’язкові дослідження

1. Кожному пацієнту при зверненні в медичну установу необхідновизначити рівні холестерину (ХС) і тригліцеридів (ТГ).

2. Провести збір скарг та анамнезу.

3. При підвищенні рівнів ХС і/або ТГ – визначити розгорнутий ліпідний профіль плазми: ХС, ХС ХС ЛПВЩ, ТГ, обчислити за формулою Friedewald прогностично значущий ХС ЛПНЩ.

4. Визначити наявність факторів ризику: паління, артеріальної гіпертензії, ожиріння, цукрового діабету.

5. У пацієнтів без клінічних ознак ІХС і атеросклерозу іншої локалізації оцінити згідно зі шкалою SCORE фатальний 10-річний ризик ССЗ.

Додаткові дослідження.

1. При підозрі на наявність сімейної дисліпідемії – провести додатково обстеження ліпідного профілю близьких родичів та генетичне дослідження.

2. При неможливості обчислення ХС ЛПНЩ відповідно до формули Friedewald (при концентрації ТГ понад 4,5 ммоль/дл або 400 мг/дл) – провести визначення ліпідного профілю методом електрофорезу або ультрацентрифугування.

3. При діагностуванні ІХС, еквівалентів ІХС або АГ – подальше обстеження проводити у відповідності до нозологічної форми. 

Ми обстежили 35 пацієнтів похилого віку  на гіпертензивну енцефалопатію (ГЕ) при АГ 2 ст, середнім віком 69,6±1,4 року для  вивчення можливості холестеринзнижуючої дії при титруванні дози аторвастатину. Жінок було 54,8%, чоловіків - 45,2%.

Тривалість АГ у середньому склала 18,1±6,1 років. Всім хворим до початку лікування вимірювали АТ у кабінеті лікаря й визначали основні біохімічні показники крові. Вимірювання АТ проводили відповідно до рекомендацій Американської асоціації кардіологів. Вимірювання проводили ртутним сфігмоманометром уранці між 8.00 та 10.00. Реєстрацію систолічного (САТ) та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) у положенні сідячи проводили на одній і тій же руці два рази з інтервалом у дві хвилини, якщо величини АТ не різнилися більш ніж на 5 мм рт.ст.

При виявленні більшої різниці між отриманими величинами проводили вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали після іншого вимірювання. У всіх хворих антигіпертензивна терапія включала комбінацію з інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту лізіноприлу та антагоніста кальцію амлодипіну в індивідуально підібраній дозі для досягнення цільових показників АТ(<130/80 мм рт.ст.). Процес спостереження за хворими складався з 3 визитів: до початку лікування, через 1 й 6 місяців. Візит включав контрольний огляд із визначенням показників ліпідного спектру сироватки крові. Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному аналізаторі Liviа (Cormay, Польщя) з використанням стандартних наборів. Визначали рівень загального холестерину (ЗХС) і тригліцеридів (ТГ). Усім хворим призначали аторвастатин у дозі 20 мг 1 раз у день. Такий режим терапії аторвастатином хворі переносили добре. Динаміка показників ліпідного обміну наведена в таблиці 2. 

Таблиця 2. Динаміка показників ліпідограми під впливом аторвастатину в обстежених хворих (M±m, n=35)
 

Період спостереження
 
ЗХС, ммоль/л
 
ТГ, ммоль/л
 
До лікування 
 
9,3±1,1
 
4,8±0,8
 
Через 1 місяць
 
8,1±0,4*
 
3,8±0,2*
 
Через 6 місяців
 
5,0±0,3*
 
1,8±0,2*
 

Примітка: * - вірогідність динаміки порівняно з показниками до лікування.

Слід визначити, що початкова доза аторвастатину 20 мг була ефективною для досягнення цільових показників холестерину в 58% пацієнтів. У цілому по групі зниження ЗХС склало 37,9%, а зменьшення рівня тригліцеридів - на 36,6%. Цільовий рівень ЗХС був досягнутий у 87% пацієнтів. Рівень безпечності дослідженого препарату не виходив за відомі межі побічних ефектів для статинів. Отже, лікування аторвастатином у цілому по групі розцінювалось як безпечне та ефективне. Всі без винятку показники ліпідограми до 6-го місяця наблизились до цільових.

У літературі на даний момент не визначений цільовий рівень холестерину в сироватці крові для профілактики інсульту, у той ж час для хворих, які перенсли інфаркт міокарда, він чітко встановлений. У Дослідженні SPARCL аторвастатин для вторинної профілактики інсульту використовувався у фіксованій дозі 80 мг [319]. Враховуючи реалії призначення статинів у наший країні  рекомендовано використовувати мя'кий режим дозування препарату для досягнення цільового рівня ЗХС <5,0 ммоль/л. Вважаємо, що підбор дози аторвастатину за рівнем досягнення цільових рівней для ЗХС <5,0 ммоль/л у сироватці крові на даному етапі знань може бути корисним для хворих похилого віку на АГ з цереброваскулярною патологією при індивідуалізації їх терапії. Таким чином: аторвастатин - ефективний та беспечний холестеринзнижуючий препарат у хворих на АГ на ГЕ; використання аторвастатину в дозі 20 мг на добу дозволяє досягнути цільового рівня холестерину; зниження рівня загального холестерину в сироватці крові супроводжувалося позитивними змінами інших показників ліпідного спектру: з 4-го тижня приймання препарату спостерігалося вірогідне зниження рівня тригліцеридів.

Виходячи зі сказаного слід зазначити, що знання особливостей перебігу гіперХС та її симптомів допомагає проводити диференціальну діагностику захворювання. 

Наводимо кілька прикладів клінічного перебігу гіперХС:

Хворий С., 52 роки. Діагноз: Сімейна гіперхолестеринемія. Множинний ксантоматоз. ІХС: стенокардія напруги, III функціональний клас. Постінфарктний кардіосклероз. Атеросклероз аорти, коронарних, брaxіоцефальних артерій. Атеросклеротична диссциркуляторна енцефалопатія ІІ стадії. Сечокам'яна хвороба. Хронічний пієлонефрит у стадії ремісії. Артеріальна гіпертензія змішаного генезу.

Поступив в клініку в 2010 р. зі скаргами на болі в області серця, що виникають під час фізичного навантаження з частотою до 10-15 разів на добу, підвищення артеріального тиску, напади ниркової коліки, прогресуюче збільшення щільних помаранчевих ксантелазм, поява щільних утворень в області суглобів верхніх і нижніх кінцівок. З анамнезу з'ясувалося, що у зв'язку з болями в суглобах, появою шуму в серці, з 14-річного віку спостерігається у ревматолога. З 16-17 років стали з'являтися помаранчеві бляшки, поступово стали турбувати незрозумілі колючі болі в серці, які самостійно проходили, періодичне підвищення артеріального тиску. У 35 років діагностовано приступи стенокардії та транзиторне підвищення артеріального тиску до 200/110 мм рт.ст. Трохи пізніше стали турбувати приступи ниркової коліки. У 40-річному віці, у зв'язку з прогресуючим наростанням шкірних проявів, появою частих і тривалих болів в області сердця при навантаженні, підвищенням артеріального тиску і діагностованою гіперХС, хворий направлений на лікування.

Працює економістом, має шкідливі звички: палить по 1,5-2 пачки сигарет, помірно вживає алкоголь. Об'єктівно: шкірні покриви звичайного пофарбування, є ксантолазми, сухожильні ксантоми (потовщення ахіллових сухожиль), ксантоми в області ліктьових і колінних суглобів. Межі відносної серцевої тупості зміщені вліво на 1 см. Аускультативно вислуховується систолічний шум над аортою, точкою Боткіна, верхівці серця. ЧСС 74 уд/хв, АТ 150/90 мм рт.ст. Систолічний шум над проекцією черевної аорти, над сонними артеріями. У легенях дихання везикулярне, хрипів немає. Печінка не збільшена, перкуторно межі не розширені. Нирки не пальпуються, симптом поколачивания негативний з обох сторін. Лімфотичні вузли не збільшені. Пальпаторно деяке збільшення щитовидної залози. Периферичних набряків немає. ЕКГ - синусова брадикардія. Ознаки зміни міокарду внаслідок недостатності коронарного кровообігу з рубцевими змінами в нижній локалізації на тлі гіпертрофії лівого шлуночка. Ехокардіографія сердця: пролапс передньої стулки мітрального клапану, кальциноз хорди мітрального клапану, ущільнення аорти та аортальних стулок, помірна гіпертрофія лівого шлуночка, гіпокінез задньої стінки, невелике розширення порожнини лівого шлуночка. Мітральна недостатність ІІ ступеня. Результати ехокардіографії: розширення лівого шлуночка з порушенням його локальної скоротливості. Початкові ознаки розширення лівого передсердя. Фіброз з ділянками кальцинозу заднього папілярного м'язу. Пролапс мітрального клапану ІІ ступеня. Мітральна регургітація ІІІ ступеня. Виражені зміни аорти атероматозної характеру. Велоергометрія 75 ват/хв; толерантність до навантаження низька, проба позитивна. Холтерівське моніторування ЕКГ: зареєстровано 5 епізодів депресій з ST при частоті серцевої скорочень 53-68 уд / хв.

Коронаровентікулографія - правий тип коронарного кро-воснабженія. Стовбур лівої коронарної артерії має неровні контури. Права коронарна артерія стенозована в проксіному сегменті до 50%, окклюзірованної в середньому сегменті після відходження обвідної артерії, постокклюзіонний відділ добре заповнюється по внутрішньосистемним коллатералям. Інтрамедіальная артерія має нерівні контури. Права коронарна артерія окклюзірованной в проксимальному сегменті. Огинаюча артерія окклюзірована в проксимальному сеементі. Виявлено гіпокінез передньо-бокового, верхівкового і діафрагмального сегментів міокарда лівого шлуночка.

Ультразвукова діагностика брахіоцефальних судин-стеноз до 50%  правої підключичної артерії, гетерогенна атеросклеротична бляшка в біфукарціі правої загальної сонної артерії, стінки лівої загальної сонної артерії потовщені, містять одиничні включення кальцію, район біфуркації стенозірован до 25% гетерогенної атероматозної бляшкою. Ультразвукова діагностика нирок і печінки - розширення лоханки лівої нирки, поодинокі конкременти. Через 2 роки появляються конкременти в правій нирці розміром 3 х 4 мм. Ознаки жирової інфільтрації печінки. Жовчний міхур без особливостей. Комп'ютерна томографія черевної порожнини: сечокам'яна хвороба, розширення сечохідного сегмента зліва. Атеросклероз черевної аорти, звапнення частки лівої ниркової артерії. Сцинтиграфія нирок - зміна функції лівої нирки. Консультація ендокринолога - дифузне збільшення щитовидної залози III стадії з явищами еутиреозу. Магнітно-резонансна томографія головного мозку: ознаки дисциркуляторної енцефалопатії.

Біохімічні показники крові: загальний ХС - 12,6 ммоль / л, ТГ - 1,58 ммоль / л, ХС ЛПВЩ - 1,34 ммоль / л, ХС ЛПНГ -9,8 ммоль / л, ЛП (а) - 108 мг / дл, аспартатамінотрансфераза - 40 Е/л, аланінамінотрансфераза - 91Е/л, лактатдегідро-колагенази - 164 Е/л, лужна фосфатаза - 175 Е/л, сечовина - 3,35 мкмоль/л, креатинін - 123 мкмоль/л, глюкоза крові - 5,2 ммоль/л, фібриноген - 4,0 г/л, протромбіновий індекс - 96%. Лікування гіполіпідемічними засобами (аторвакор 60 мг/добу, ендурацін 1,5 г / добу), процедура аферезу ЛП (а). У 2011 році хворому проведена операція аортокоронарного шунтування. У постопераційному періоді (6 міс.) хворий відчуває себе нормально, напади стенокардії не турбують.

Хвора Д., 40 років.

Діагноз: Сімейна гіперхолестеринемія. ІХС: стенокардія напруги, 1ФК. Постінфарктний кар-діосклероз. Ожиріння II ступеня. Дифузна гіперплазія щи-товидної залози II ступеня, еутиреоз. Дисметаболічна дисциркуляторна енцефалопатія II ступеня зі стійким цефалгічним, вестибуло-атактичним синдромом.

Скарги на частий головний біль, запаморочення, болі в загрудинній області, що виникають після фізичного навантаження, легко купуються нітрогліцеріном. Анамнез: спадковість обтяжена по батьківській лінії, курить до 2 пачок сигарет на добу. Робота пов'язана з фізичним і емоційним перенапруженням. Перенесла інфаркт міокарда в 38 років. Гіполіпідемічної терапію не отримує. Дієти дотримується нерегулярно. Об'єктивно: виявляється потовщення ахіллових сухожилків. Тони серця ритмічні правильні. Частота серцевих скороченні 78 уд / хв. АТ 120/80 мм рт, ст. В легенях вислуховується везикулярне дихання, хрипів немає. Печінка і селезінка не пальпірується.

Магнітно-резонансна томографія головного мозку: ознаки дисциркуляторної енцефалопатії. ЕКГ ознаки зміни міокарда з вогнищевими (рубцовими) змінами нижньої локалізації. Добове моніторування ЕКГ: 15 одиночних шлуночкових екстрасистол. Безбольова ішемія міокарда. Ехокардіографія - патології немає. Рівні ліпідів крові: ХС загальний - 10,2, ТГ - 5,7, XС ЛПВЩ - 1,1 ммоль/л, фібриноген - 3,3 г/л, протромбіновий індекс- 100%. Хворий призначена гіполіпідемічна терапія; ендурацін 1,5 г/добу; скасування куріння. Однако рекомендації хвора не виконувала і через півроку повторно розвивається інфаркт міокарда, який ускладнюється порушенням ритму серця і появою перших ознак недостатності мозкового кровообігу.

На прикладі цих хворих представлено важке атероматозное ураження великих судин. У хворих дані короарного анамнезу вказують на ранній початок і галопуючий перебіг атеросклерозу. Досить рано хворі стають непрацездатними. В обох випадках куріння потенціювало тяжкості перебігу коронарного атеросклерозу. Важкий і поширений коронарний атероматоз у хворого вимагав оперативного лікування.

При розвитку гіперХС часто спостерігається поєднання основного захворювання з псоріазом, неспецифічним аортоартеріїтом, гіпотиреозом і гіпертиреозом, гіпертонічною хворобою, цукровим діабетом, ускладнюється розвитком анемії і гострим порушенням мозкового кровообігу. В якості ілюстрації наводимо клінічний приклад течії гіперХС.

Хвора А., 57 років. Діагноз: Сімейна гіперхолестеринемія. Множинний ксантоматоз. ІХС: стенокардія III функціонального классу. Атеросклероз аорти, коронарних, брахіоцефальних та інтракраніальних артерій. Постінфарктний кардіосклероз (2001, 2009). Залишкові явища перенесеного ішемічного інсульту (2003) у вигляді пірамідної недостатності і лівосторонньої геміанопсіі. Гіпертонічна енцефалопатія III ступеню. Сечокам'яна хвороба. Хронічний пієлонефрит. Артеріальна гіпертонія. Багатовузловий зоб. Вульгарний псоріаз.

Хвора пред'являла скарги на головний біль, запаморочення, болі за грудиною, що турбують в спокої, частіше при навантаженні, підвищення артеріального тиску до 250/120 мм рт. ст., обмеження поля зору, слабкість, сонливість. З анамнезу: спадковість обтяжена по материнській лінії з порушенням ліпідного обміну, коронарним анамнезом та розвитком інсульту. Працює лаборантом. Інвалід II групи. З шкідливих звичок - куріння до 2-3 пачок сигарет в день протягом 15 років. Повна відмова від куріння протягом останніх 1,5 років. З 25 років відзначає появу ксантелазм, ксантом, а також псоріатичних бляшок. Хворою себе вважає з 38 років, коли стало підвищуватися артеріальний тиск до 200/100 мм рт.ст. Ультразвуковим методом виявлені камені в нирках. У 37 років перенесла інфаркт міокарда «на нoгax» спостерігається у ендокрінолога з приводу аутоімунного тиреоїдиту. Повторний інфаркт міокарда розвивається через 8 років. Клімакс настав у 43 роки. Гостре порушення мозкового кровообігу з пірамідною недостатністю і лівосторонньою геміанопсіей розвинулося в 49 років. З цього моменту відзначає різке погіршення зору, звуження полів зору. ГХС діагностована в 47 років. Протягом 15 років страждає на псоріаз.

Об'єктивно: на шкірі тіла псоріатичні бляшки величи-ною від 1 см до 10-18 см. Ксантелазми, множинний ксан-томатоз. Набряків немає. Периферичні лімфовузли незбільшені. У легенях дихання везикулярне, хрипів немає. Межі відносної тупості серця зміщені вліво. Тони серця ритмічні, акцент II тону над аортою, ніжний сістолічний шум на верхівці й аорті. Частота серцевих скорочень 58 уд / хв. АТ 180/100 мм рт.ст. Живіт м'який, безболісний, печінка і селезінка не збільшені. Симптом поколачювання негативні з обох сторін. ЕКГ: ритм синусовий, 58 уд/хв. Ознаки рубцевих змін міокарда в передній локалізації на тлі гіпертрофії лівого шлуночка. Дані ехокардіографії - гіпертрофія лівого шлуночка.Лікування включало призначення гіполіпідемічної терапії для поступового і стійкого зниження рівня ХС і ЛП. При монотерапії гіполіпідемічна дія наступала через 2-3 місяці прийому препарату і залежало від дози ловастатину (більш ефективні дози 60 і 80 мг/добу). У численних експериментальних і клінічних дослідженнях показано, що статіни сприяют зниженню активності тромбоцитів і вже через 4 тижні прийому роблять позитивний вплив на дисфункцію ендотелію, зниження кількості тромбоцитів і їх обсягу, рівень фібриногену, фактора Віллебранда і Р-тромбоглобуліна.

Першопричиною порушень функцій органів і систем є виражена гіперХС, як і розвиток прискореного атероматозу. Порушення функції багатьох органів і систем при гіперХС ускладнює перебіг коронарного і церебрального атероматозу, що і є причиною ранньої летальності.

Оцінення багатьох факторів ризику формуванія коронарного атероматозу вимагає проведення ранніх заходів профілактики та лікування.

ЧАСТИНА 5. ЛІПІДОЗНИЖУВАЛЬНА ТЕРАПІЯ У ПАЦІЄНТІВ З ДИСЛІПІДЕМІЯМИ

1.Дієта

Формування здорової дієти є невід’ємною частиною лікування пацієнтів з дисліпідеміями. У кожному окремому випадку необхідна професійна порада щодо вибору дієти, яка максимально знижує ризик ССЗ. Правильнопідібрана дієта сприяє нормалізації ваги, АТ, ліпідного обміну, контролює рівень глюкози крові і знижує ймовірність виникнення тромбозу. Загальні рекомендації, які необхідно адаптувати до національних особливостей:

– необхідно урізноманітнити раціон харчування; споживання енергії має бути відрегульоване для підтримки ідеальної маси тіла;

– пріоритети необхідно віддавати таким продуктам: овочі і фрукти, неочищені злаки і хліб грубого помелу, молочні продукти з низьким вмістом жиру, знежирені дієтичні продукти, пісне м'ясо і риба;

– жирні сорти риби й омега-3-поліненасичені жирні кислоти мають специфічні захисні властивості;

– загальне споживання жиру не повинно перевищувати 30% споживаної енергії, частка насичених жирів не повинна перевищувати третинувід загального споживання жиру. Споживання холестерину має бутинижчим, ніж 300 мг на день;

– у низькокалорійній дієті насичений жир може частково бутизамінений складними вуглеводами, моно- і поліненасиченими жирами зовочів і морепродуктів. 

2. Ліпідознижувальні препарати

Ефективність застосування ліпідознижувальних препаратів пов’язана з поліпшенням функції ендотелію, стабілізацією атеросклеротичної бляшки, гальмуванням чи регресом атеросклерозу. Медикаментозне лікування дисліпідемій передбачає використання чотирьох груп препаратів: інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) – статинів (ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин); секвестрантів жовчних кислот (холестирамін, колестипол); нікотинової кислоти (ніацин, ендурацин); фібратів (гемфіброзіл, безофібрат, фенофібрат). 

Численні проспективні дослідження останніх років показали позитивну дію статинів, в результаті якого відбувається не тільки гальмування атероматозу в коронарних артеріях, але також і можливість його зворотного розвитку. Поєднання статинів з процедурами ЛПНЩ-аферезу є більш ефективним в плані регресії атероматозу у хворих як з гіперХС, так і у хворих з гіперХСіною етіологією. Статіни і екстракорпоральні методі лікування покращують показники системи згортання крові, зменшують аг регацію тромбоцитів.

Тепер належить розібратися у стосунках атеросклерозу і запалення; в літературі можна зустріти висловлення: атеросклероз - це запалення. Є всі підстави стверджувати, що атеросклероз це не запалення; асептично запалення інтими є тільки частиною атеросклерозу. Атеросклероз можна розглядати як «хворобу накопичення», оскільки в крові формується пул ендогенного патогена – ЛПНП, пул полі-ЖК, що не може поглинути фізіологічним шляхом апоВ-100 ендоцитозу. У силу цього в клітинах утворюється дефіціт ЕС полі-ЖК, який компенсаторно запускає синтез сурогатних ендогенних нена-ЖК.

Нагадаємо, що ще з часу І. І. Мечникова поглинання функціональними фагоцитами екзогенних (інфекційних), а в рівній мірі і ендогенних флагогенів є біологічна реакція запалення. Тому всі етапи перетворення фізіологічно денатуровані ЛПНЩ в інтимі і формування атероматозу формує запалення ініційованого ендогенними патогенами а самa інтима анатомічно і функціонально є ареною ендогенного і екзогенного запалення, основним місцем реалізації біологічної функції підтримки «чистоти» внутрішнього середовища багатоклітинного організму. Отже, атеросклероз є внутрішньоклітинним дефіцитом ЕС полі-ЖК, а запалення це одне з його проявів - атероматоз, процес патологічної утилізації в інтимі ендогенних патогенів - денатурованих ЛПНЩ і ЕС полі-ЖК.

Поширена думка, що формування ліпідних плям в інтимі артерій навіть у дітей вже є раннім проявом атероматозу. Однак погодитися з цим не можна, оскільки з позицій патофізіології ліпідні плями в інтимі артерій є проявом синдрому системної запальної відповіді і формуються при будь-якому інциденті запалення. Основу формування ліпідних плям інтими артерій складє дію вторинного медіатора запалення - С-реактивного білка, який забезпечує енергетичним субстратом - нена-ЖК у формі тригліцеридів у складі ЛПДНЩ до всіх клітин пухкої сполучної тканини, які беспосередньо реалізують синдром системної запальної відповіді.

Ліпідні плями - це функціональний ліпоїдоз осілих макрофагів. Він формується при кожному інциденті запалення як у дітей, так і дорослих. Функціональний ліпоїдоз осілих макрофагів також призводить до формування пеністих клітин. По закінченню запалення макрофаги метаболізують надлишок енергетичного субстрату і ліпідні плями зникають.

Саме ЛПНЩ (ендогенні патогени) і переносяться ними ЕС полі-РК визначають специфічність і вираженість запального процесу, який відбувається в інтимі артерій. Атероматоз розвивається тільки в стінці артерій м'язового і еластичного типу, які мають інтиму і осілі макрофаги; в більш дрібних артеріях немає інтими і в них не буває атероматозу. Атеросклероз це нозологічна форма захворювання, а атероматоз це його симптом - морфологічне наслідок запального процесу а в інтимі, який складає основу клінічно найбільш значимого симптому атеросклерозу - ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда. Клінічно значущим є і такий симптом атеросклерозу, як діабет другого типу, який передує ішемічної хвороби серця і його часто розглядають як окрему нозологічну форму захворювання.

Симптоми атеросклерозу і розвиток ризику. З позицій кардіологіі та клінічної біохімії доцільно відокремити об'єктивні симптоми атеросклерозу від «факторів ризику». Симптоми атеросклерозу - це клінічні або біохімічні прояви та наслідки дефіциту в клітинах ЕС по-лі-ЖК.

Фактори ризику - це характеристичні, патогенетично значущі особливості індивідуума і його способу життя, вклю-чаю «шкідливі звички». Факторами ризику атеросклерозу є: характер харчування з переважанням в їжі, в першу чергу, н-ЖК, а в другу - дефіцит ЕС полі-ЖК, рідкісні і рясні прийоми їжі; низький рівень фізичної активності; куріння, наявність первинних захворювань, які викликають вторічниe порушення переносу в міжклітинній рідини і поглинання клітинами н-ЖК + нена-ЖК або ЕС полі-ЖКК. 

Атероматоз і атеротромбоз.

Детальний розгляд даних аутопсії і патологоанатомічних особливостей поразки стінки коронарних артерій, дає підставу диференцювати два варіанти ураження стінки артерій при атеросклерозі - за типом атероматозу і за типом атеротромбозу.

Статини. Ця група препаратів вважається найбільш ефективною і має великукількість доказів у зниженні ризику серцево-судинних ускладнень у хворих на ІХС. Основним аргументом на користь їх широкого використання у хворих на ІХС послужило дослідження 4S [85], в яке включалися хворі зі стабільною ІХС, і які на багато раніше перенесли ІМ (більше ніж за 6 місяців до включення в дослідження). Дослідження 4S - одне з небагатьох, виконаних зі статинами, в якому кінцевою точкою була загальна смертність хворих. Вдослідження було включено 4444 пацієнта з істотно підвищеним рівнем загального ХС (5,5-8,0 ммоль/л). Тривале призначення симвастатину (у дозах 10-40 мг, середній термін спостереження 5,4 років) призвело до вірогідно зниження загальної смертності (у порівнянні з плацебо): у групі симвастатину померли 182 хворих (8%), а в групі плацебо - 256 (12%). Відносний ризик смерті в групі сімвастатину склав 0,7 (р = 0,0003). Зниження смертності спостерігалося за рахунок зниження серцево-судинної смертності, в першу чергу від ІМ. Застосування симвастатину не збільшувало смертність, не пов'язану з серцево-судинними причинами. Під впливом симвастатину рівень ХС ЛНП знизився в середньому на 35%.

У дослідження CARE [136] і LIPID [137] включалися хворі, які перенесли ІМ. У дослідженні CARE 4159 хворим, що перенесли ІМ більше 3 місяців тому, з рівнем ХC ЛНП в інтервалі 3,0-4,5 ммоль/л, призначали або правастатин 8 дозі 40 мг, або плацебо. Спостереження продовжувалося в середньому 5 років. Первинною кінцевою точкою була серцево-судинна смерть або нефатальний ІМ. Частота досягнення первинної кінцевої точки склала 10,2% в групі правастатіна і 13,2% у групі плацебо, зниження відносного ризику на 24% було статистично достовірним (р = 0,003). Рівень ХС ЛНП під впливом правастатину знизився на 32% (з 3,6 до 2,5 ммоль/л). Ефект препарату щодо зниження ймовірності серцево-судинної смертності був тим більше, чим вище були вихідні значення ХС ЛНП.

У дослідження LIPID було включено 9014 хворих, які перенесли ІМ або нестабільну сте нокардію за 3-36 місяців до включення в дослідженння. Вихідний рівень загального холестерину коливався в досить широких межах - від 4 до 7 ммоль/л. Хворим призначали правастатин в дозі 40 мг або плацебо. Середній термін спостереження склав 6,1 років. Первинною кінцевою точкою була смерть від ІХС. За час спостереження первинна кінцева точка була досягнута у 5,4% хворих, які отримували правастатин і у 8,З%, які отримували плацебо. Зниження відносного ризику на 24% було високодостовірним (р=003до р=0,001). Одночасно були виявлені відмінності в загальній смертності хворих: вона склала 11% у групі правастатина і 14,1% у групі плацебо  (р=003до р=0,001).

Таким чином, 3 названі вище РКД - 4S, CARE і LIPID досить переконливо продемонстрували, що тривала (близько 5 років) терапія статинами хворих, які перенесли ІМ і мають підвищений рівень ХС ЛНП, здатна поліпшити прогноз їх життя, в першу чергу за рахунок зниження ймовірності смерті від ССЗ. Два з цих трьох досліджень продемонстрували і зниження загальної смертності. Після проведення цих досліджень було неясними питання про те, коли починати терапію статинами, чи можливо за допомогою максимально рано розпочатої терапії цими препаратами ще більше поліпшити прогноз життя хворих. Також залишалося неясним, чи можна за допомогою статинів поліпшити прогноз життя хворих при нормальному або незначно підвищеному рівню холестерину.

У дослідження MIRACLE були включені 3086 хворих з нестабільною стенокардією або ІМ, терапія статинами (аторвастатином 80 мг) починалася в ранні терміни (через 24-96 годин після госпіталізації). Спостереження було нетривалим (16-18 тижнів). Вихідний рівень загального ХС не повинен був перевищувати 7 ммоль/л. Комбінованої первинною кінцевою точкою були смерть, нефатальний ІМ, зупинка серця з наступною реанімацією, симптоми ішемії міокарда, що вимагає госпіталізації.Досягнення первинної кінцевої точки зафіксовано у 228 хворих (14,8%) основної группи і у 269 хворих (17,4%) контрольної группи. Зниження відносного ризику на 17,4% перебувало на межі статистичної значущості (р = 0,048). Достовірних відмінностей у частоті смертності, нефатального ІМ і зупинки серця між основною і контрольною групами зафиксовано не було, незважаючи на істотні відмінності між основною і контрольною групами в рівні холестерину. Результат такої інтенсивної терапії статинами, очевидно, свідчить про відсутність істотних переваг раннього початку терапії статинами, і можливо також, що термін спостереження в дослідженні МIRACLE був недостатній для того, щоб переваги раннього початку терапії статинами проявилися в достатній мірі. У дослідженні MIRACLE не було группи, в якій терапія статинами починалася б у більш пізні терміни, тому відповісти на питання про переваги раннього початку терапії це дослідження не змогло.

Відповідь на поставлені питання змогло б дати дослідження «А to Z», завданням якого саме і було оцінити результати раннього і отсроченно початку терапії статинами при ОКС [138]. У це дослідження були включені 4497 ​​хворих з ГКС. Комбінована первинна кінцева точка полягала в серцево-судинній смерті, нефатального ІМ, повторної госпіталізації з приводу ОКС або інсульту. Термін спостереження в цьому дослідженні склав в середньому 721 день. Хворі основної групи отримували раннє інтенсивне лікування симвастатином - 40 мг на день, через 1 місяць 80 мг на день. Хворі контрольної групи протягом 4 місяців отримували плацебо, потім симвастатин - 20 мг на день.

Незважаючи на відмінності між групами в рівні ліпідів (через 2 роки рівень ХС ЛНП в основній і контрольній групах склав відповідно 66 і 81мг/дл, (р=003 и р=0,001), була відзначена лише тенденція до зниження частоти досягнення первинної кінцевої точки (14, 4% і 16,7%, р = 0,14), що не дозволило зробити висновок про переваги раннього початку терапії статинами.

Набагато більш переконливий результат у відношенні тактики призначення статинів в гострому періоді ІМ був отриманий в дослідженні PROVE-IT - TIМI 22 [139]. В ньому порівнювали дві тактики призначення статинів у хворих, госпіталізованих з приводу нестабільної стенокардії або ІМ (як ІМSТ). У це дослідження були включені 4162 хворих, яким протягом перших 10 днів починали терапію або правастатином (40 мг) або аторвастатином (80мг). Первинною кінцевою точкою була смерть від будь-яких причин, ІМ, госпіталізація у зв'язку з нестабільною стенокардією, процедури реваскуляризації міокарда, мозковий інсульт. Термін спостереження склав в середньому 2 роки. Вихідний рівень ХС ЛПНЩ був практично нормою (2,7 ммоль/л), можливо, через те, що частина хворих (близько 25%) до включення в дослідження вже приймала статини. Інтенсивне лікування статинами (аторвастатин 80 мг) сприяло зменшенню ймовірності появи первинної кінцевої точки в порівнянні з традиційним їх призначенням (правастатин 40 мг) - 22,4% і 26,3%, відповідно. Зниження ризику появи первинної кінцевої точки на 16% під впливом інтенсивної терапії статинами було статистично достовірним (р = 0,005). У групі, що одержувала інтенсивну терапію статинами, рівень ХС ЛНП знизився в середньому до 1,6 ммоль/л, у групі традиційної терапії він практично не змінився в порівнянні з вихідними значеннями.

Дослідження PROVE-IT - TIMI 22 довело користь більш інтенсивної терапії статинами, розпочатої в ранні терміни після появи захворювання, але в цілому не вирішило питання, в які  терміни після виникнення ІМ або ОКС слід починати терапію.

Досить інтенсивно обговорюється питання, яким саме статинам віддавати перевагу у хворих, що перенесли гострий ІМ. Хоча прямих порівнянь між різними препаратами з цієї групи не проводилося, очевидно все ж в першу чергу треба віддавати перевагу тим, які довели свою дію саме в цій ситуації. Таким препаратом, як випливає з сказанного вище, є аторвастатин (досліджування MIRACLE, PROVE-IT-TIMI 22).

Спеціальних досліджень з гіполіпідемічними препаратами інших груп після перенесення ним проводилося.

Сучасні КР відзначають, що всі хворі, що перенесли гострий ІМ або нестабільную стенокардію повинні на додаток до гіполіпідеміческой дієті отримувати терапію статинами [110]. Метою такої терапії має бути досягнення цільових цифр холестерину ЛНЩ менee 2,5 ммоль/л, у хворих з високим ризиком ускладнень - до 1,6 ммоль/л (клас рекомендацій І, рівень доказовості А).

При непереносимості статинів рекомендують призначати фібрати або препарати омега -З -поліненасичених жирних кислот, особливо в тих випадках, коли підвищений рівень трігліцеридів (більше 1,7 ммоль/л) та/або знижений рівень ХС ЛВП (менee 1,0 ммоль/л) (відноситься до класу IIa і має рівень доказовості В). Однак спеціальної терапії (якщо хворий переносить статини) при підвищенні рівня тригліцеридів (більше 1,7 ммоль/л)  та/або зниженому рівні ХС ЛВП не потрібно, рекомендується тільки втручання за допомогою дієти, підвищення фізичної активності, відмови від куріння (клас рекомендацій І, рівень доказовості В). В американських рекомендаціях додатково зазначається, що при значному підвищеному рівні трігліцеридів (більше 5,5 ммоль/л), незалежно від рівня ХС ЛНП і ХС ЛВП, призначається терапія нікотиновою кислотою або фібратами [140].

ЧАСТИНА 6. КОМБІНОВАНА ГІПОЛІПІДЕМІЧНА ТЕРАПІЯ

Зазвичай комбінована гіполіпідемічна терапія проводиться при виражених гіперліпідеміях, коли монотерапія не дозволяє досягти цільових значень рівня ХС ЛНП або ТГ. Поєднання відносно невеликих доз двох препаратів з різним механізмом дії не тільки виявляється більш ефективним, але і краще переноситься, ніж прийом високих доз одного препарату.

Проте в даний час практично немає даних великих рандомізованих клінічних досліджень, які б довели ефективність комбінованої гіполіпідемічної терапії в якості первинної та вторинної профілактики.

Тому основним показанням до призначення комбінованої гіполіпідеміческоі терапії є підвищення її ефективності для досягнення цільового рівня ХС ЛНП при недостатній ефективності монотерапії (у першу чергу статинами).

Статини + фібрати.
Комбінована терапія статинами і фібратами - одна з найбільш ефективних методів контролю ліпідів при вираженій гіпертригліцеридемії. У плацебо контрольованому дослідженні FIELD (5 років, паціенти з ЦД2 і ГЛП) було показано позитивний вплив терапії фенофібратом на мікроціркуляцію і, як наслідок, на вторинні кінцевні точки - частоту розвитку мікросудинних ускладнень СД (достовірне зниження кількості ампутацій на 47%, потреби в лазерному лікуванні діабетичної ретинопатії на 30%, мікроальбумінуріі - на 15% [41]. Однак фенофібрат нe вплинув на частоту виникнення первинної кінцевої точки (смертність від ІХС або виникнення нефатального ІМ), можливо, із-за того, що в контрольній групі суттєво більша частина хворих (у порівнянні з основною групою) отримувала статини. У літературі є також повідомлення про успішне використання комбінації розувастатину та фенофібрату [141]. Сучасні клінічні рекомендації у хворих з ЦД рекомендують у першу чергу використовувати статини (в першу чергу на підставі результатів дослідження CARDS) для досягнення цільових цифр холестерину ЛНП, а при наявності також підвищеного рівня тригліцеридів і зниженого рівня ЛВП - на додаток до них фібрати. При комбінації статинів і фібратів серед останніх препаратів перевагу віддають фенофібрати, так як ризик розвитку міопатії при використанні цього препарату значно нижче, ніж при призначенні гемфиброзила.

Статини + ніацин.
Комбінація нікотинової кислоти з різними гіполіпідемічними препаратами добре вивчена в декількох контрольованих дослідженнях (HATS [142], ARBITERII [143]) за оцінкою її впливу на атеросклероз. У дослідженні HATS із застосуванням комбінованої терапії симвастатином 10-20 мг з ніацином 1 г/добу протягом трьох років було виявлено уповільнення прогресування атеросклерозу за даними повторної кількісної ангіографії, зниження ризику смерті, ІМ, інсульту і необхідності в операціях реваскуляризації.

У дослідженні ARBITERII ніацин уповільненого вивільнення 1000 мг, доданий до терапії статинами протягом 1 року привів до підвищення рівня ХС ЛВП на 46% і уповільнення прогресування атеросклерозу за показником товщина комплексу інтима/медіа (ТКІМ). Слід все ж зазначити, що на сьогоднішній день недостатньо переконливих даних для того, щоб рекомендовано використання комбінації статинів з нікотиновою кислотою в широкій клінічній практиці.

Статини + езетіміб.
У ряді клінічних досліжуваннях була доведена здатність комбінації езетіміба зі статинами значно підвищувати ефективність гіполіпідемічної терапії та досягнення цільових значень ХС ЛНП [144]. В цілому, додавання езетіміба до поточної терапії статинами дозволяє отримати додаткове зниження рівня ХС ЛНП на 25-30%, що порівнянно з монотерапією високими дозами статинів. Однак, незважаючи на виражене зниження рівня атерогенних ліпопротеїдів, езетіміба ні у вигляді монотерапії, ні в комбінації зі статинами не знижував ризик розвитку ССЗ і смертність від них (дослідження ENHANCE, SEAS, IMPROVE-IT) [43,145,146]. У дослідженні ARBITER 6-НАLТS у хворих на ІХС порівнювався ефект додавання до терапії езетіміба (10мг на добу) або лікарської форми нікотинової кислоти пролонгованої дії (2г на добу). Додавання езетіміба ніяк не впливало на товщину інтими/ медіа сонних артерий (як і в дослідженні ENHANCE), тоді як додаванням нікотинової кислоти викликало чітке зменшення цього показника. Таким чином, езетіміб може бути рекомендований для використання в комбінації зі статинами, якщо рівень ХС ЛНП залишається високим (більше 2,0 ммоль/л) на тлі максимальних доз статинів (симвастатин, аторвастатин 80 мг/добу) або відзначається погана переносимість високих доз статинів [147].

Статини + секвестранти жовчних кислот.
Комбінація статинів з секвестрантами жовчних кислот була стандартом в лікуванні хворих із сімейними гіперліпідеміями в 80-90-ті роки прошлого століття, оскільки в ряді досліджень було доведено здатність даної комбінації знижувати розвиток коронарного атеросклерозу (CLASI-II, FATS). У середньому за 2 роки інтенсивної комбінованої терапії вдалося домогтися регресії атеросклерозу в коронарних артеріях у 18% пацієнтів, тоді як в контрольних групах регресія зустрічалася в два рази рідше. У науковій літературі є вказівка ​​на успішне застосування комбінованої терапії холестіраміна з правастатином, ловастатину з колестіполом. В даний час комбінація секвестрантов РК зі статинами застосовується все рідше - в комбінації зі статинами у хворих з високою ГЛП (ОХС 7-8 ммоль/л). Серед секвестрантов РК доведено, що колесевелам має кращу переносимість в порівнянні з іншими препаратами цього класу, тому частіше використовується в комбінованій терапії із статинами. Так, було показано, що комбінація колесевелама в дозі 3,8 мг з симвастатином у дозі 10 мг знижувала рівень ХС ЛНП на 42%.

Ніацин + секвестранти жовчних кислот.
У дослідженнях CLASI і II з ангіографічними кінцевими точками в групі пацієнтів, що приймали ніацин з колестиполом, спостерігали регресію атеросклерозу або стабілізацію атером в коронарних артеріях, на відміну від плацебо.

Фібрати + езетіміб.
До теперішнього часу немає даних щодо впливу цієї комбінації на прогноз. Є дані, що комбінація езетіміб 10мг/Симвастатин 20 мг з фенофібратом 160 мг дозволяє знизити рівень ТГ до 50%, ХС ЛНП - на 45,8%, і підвищити рівень ХС ЛВП на 18,7% [150] .

Фібрати + секвестранти жовчних кислот.
Дана комбінація використовується в даний час рідко через проблеми з перенесенням, проте її здатність уповільнювати прогресування коронарного атеросклерозу була доведена в дослідженні USSF SCOR (колестипол 15-30 г + нікотинова к-та 1,5-7,5 г, ловастатин 40-60 мг). 3а 2 роки інтенсивної комбінованої терапії вдалося домогтися регресу вираженості атеросклерозу в коронарних артеріях у 18% пацієнтів (в 2 рази частіше, ніж в контрольних групах). Навпаки, частота прогресування була більше в контрольній групі (44% і 29%) відповідноно [147].

Комбінації фібрати + ніацин і ніацин + секвестранти жовчних кислот в даний час практично не використовується через високий ризик розвитку побічних ефектів.

ЧАСТИНА 7. КОНТРОЛЬ БЕЗПЕЧНОСТІ ТРИВАЛОЇ ГІПОЛІПІДЕМІЧЕСКОІ ТЕРАПІЇ

Прийом гіполіпідемічних препаратів, як і будь-яких лeкapствeнних коштів, пов'язаний з ризиком розвитку небажаних явищ, проте показано, що користь від зниження атерогенних ліпопротеїдів значно перевищує ризик розвитку побічних ефектів.

1. Статини

Результати двох великих мета-аналізів [З6, З7] підтвердили, що тривале застосування статинів відносно безпечно, оскільки не були виявлені серйозні побічні дії статинів, що перешкоджають їх масовогозастосуванню, не виявлений зв'язок з підвищенням вірогідністю онкологічних захворювань.

Міопатії. За даними клінічних досліджень, терапія статинами представляє низький, але реальний ризик міопатії (невиражені мишечні порушення, такі як міалгія і слабкість в м'язах, що супроводжуються підвищенням рівня КФК) і рабдоміолізу. Рабдоміоліз є крайнім ступенем міопатії, що характеризується руйнуванням міоцитів, різким підвищенням КФК>10,000 МЕ/л або ТКФК>10 ВПН, міоглобіну, міоглобінурією, розвитком гострої ниркової недостатності. Вірогідність розвитку міопатії і рабдоміолізу збільшується з підвищенням дози статини. Причина розвитку міопатії при проведенні терапії статинами не відома. З можливих механізмів обговорюють зниження вмісту холестерину в мембрані міоцитів. 

До факторів, які збільшують ризик, статин-індукованої міопатії відносяться літній вік, жіноча стать, ниркова недостатність, печінкова дисфункція, гіпотиреоз, дієта (грейпфрутовий сік при прийомі лову-, симво-, аторвастатину), висока біодоступність статинів, системна експозиція, ліпофільність, низький зв'язок з білками плазми, взаємодія з препаратами, що метаболізуються за допомогою CYP 450 (ізоформа 3А4), у тому числі гемфіброзилом. Причиною підвищення активності КК можуть служити пошкодження скелетної мускулатури (інтенсивна фізична нагрузка напередодні, внутрішньом'язові ін'єкції, поліміозит, м'язові дистрофії, травми, операції), ураження міокарда (ІМ, міокардит), гіпотиреоз, застійна серцева недостатність.

Якщо у хворого з'явилися перераховані вище м'язові симптоми слід припинити прийом статинів незалежно від рівня КФК і відновити терапію тільки після припинення симптомів. Якщо у пацієнта м'язові симптоми виражені слабо, а КФК перевищила 5 ВПН, терапію статинами можна продовжувати. При вираженному підвищенні КФК (більше 10 ВПН) терапію статинами необхідно негайно припинити і обстежити хворого на наявність рабдоміолізу (креатинін, міоглобінурія, різка слабкість) і при необхідності розпочати відповідну терапію (в/в гідратація, плазмаферез, гемодіаліз) [147].

Щоб уникнути розвитку м'язових ускладнень слід дотримуватися наступних правил при призначенні терапії статинами:
- визначити вихідний рівень КФК у паціента високого pизику (ниркова дисфункція, хвороби печінки, супутня лікарська терапія, гіпотиреоз, тpaвмa, ін'єкції, інтенсивність-пасивного фізичні навантаження)
- враховувати екзогенний вплив (прийом грейпфрутового соку, терапія препаратами, метаболізуючихся через систему цитохрому Р-450).

Bипуск флувастатину у формі уповільненого вивільнення дозволяє призначати препарат незалежно від часу доби і обуславлює мінімальну системну експозицію (тільки 6% препарату потрапляє в кровоток), і, отже, низький ризик м'язових небажаних явищ. Це було підтверджено результатами наглядового дослідження PRIMO, в якому при застосуванні високих доз статинів м'язові небажані явища легкого і помірного ступеня вираженості були відзначені в середньому у 10,5% пацієнтів, отримавшіх правастатин, симвастатин, аторвастатин і флувастатин у високих дозах, тоді як у пацієнтів, які отримували флувастатин 80 мг/доб, був відзначений найменший ризик м'язових явищ - 5,1%. У зв'язку з високою селективністю дії в печінці і метаболізмом через ізоформу 2С9 цитохрому Р-450, флувастатін має мінімальним ризик міжлікарської взаємодії і показаний хворим з пересадженими органами, які отримують циклоспорин та інші цитостатики, пацієнтам з нефротичним синдромом, а також у комбінованій терапії з фібратами.

Гепатотоксичність. При терапії статинами існує дозозалежний ризик підвищення активності АСТ і АЛТ, однак навіть при застосуванні високих доз це буває дуже рідко [151]. За дaнним мета-аналізу, підвищення рівня трансаміназ при терапії статинами порівнянно з плацебо. Підвищення рівня білірубіну - більш об'єктивний показник пошкодження при терапії статинами, ніж гіперферментемії.

При призначенні статинів необхідно початково взяти аналіз крові на ліпідний профіль, АСТ, АЛТ, КФК. Через 4-6 тижнів лікування слід оцінити переносимість і безпеку лікування (скарги пацієнта, повторний аналіз крові на ліпіди, АСТ, АЛТ, КФК). При титруванні дози в першу чергу орієнтуються переносимість та безпеку, в другу - на досягнення цільових рівнів ліпідів. Надалі при тривалому прийомі статинів необхідно періодично (1 раз в 3-6 міс.) контролювати параметри ліпідного спектра і активність ферментів АСТ, АЛТ, КФК, білірубін (з фракціями при необхідності). Пацієнти, які отримують аторвастатин у дозі 80 мг/сут повинні частіше (1 раз в 3 місяці) спостерігатися у фахівців, з метою виявлення можливих побічних реакцій.

Підвищення рівня білірубіну більш важливо при oценкe медикаментозного пошкодження пе ¬ чені, ніж активність АЛТ, АСТ. При підвищенні активності трансаміназ печінки більше 3 ВГН не ¬ хідно повторити аналіз крові і виключити такі причини гіперферментемії як прийом ал ¬ коголя напередодні, холелітіаз, хронічний гепа ¬ тит або інші первинні та вторинні заболева-ня печінки. За даними Lаw М et al, (2006), підвищена ¬ шення активності АСТ / АЛТ більше 3 ВПН (180000 пацієнтів, 21 велике дослідження) при двох послідовних вимірах склало 70 слу ¬ чаїв (0,0 З8%) [152]. При підвищенні рівня фер ¬ ментів АЛТ, АСТ до трьох верхніх меж норми в ході терапії сатину необхідності в їх від ¬ мене немає. Необхідність регулярного контролю показників активності ферментів печінки, воз ¬ можна, буде переглянута. За висновком екс ¬ пертів NLA, при початково підвищеної активності печінкових тестів, а також при хронічних захворюваннях печінки, включаючи неалкогольний стеатогепатит, статини можуть застосовуватися без підвищеного ризику пошкодження печінки. Лише декомпенсований цироз, гостра печінкова недостатність і активні захворювання печінки (гепатити) є абсолютним протівопока ¬ заніем для лікування статинами. Якщо з'явилися ознаки активного захворювання печінки (симпто ¬ ми жовтяниці, втома, нездужання, летаргія), статини потрібно скасувати [153].

Застосування статинів при неалкогольній жироій хворобі печінки (НАЖБП).
НАЖБП часто зустрічається у пацієнтів з гіперліпідемією і протікає в двох формах - стеатозу печінки (або жирової дистрофії печінки) і неалкогольного стеатогепатиту (зі стійкою гіперферментемією). Причина накопичення жиру в печінці - надмірне надходження в неї СЖК з тонкої кишки або жирової тканини або їх активний синтез нeпocpeдственно в гепатоцитах. Наслідком цього процесу є надмірне утворення в печінці ЛОНП. Особлива роль в патогенезі жирової хвороби печінки належить ожиріння, ЦД 2 типу та порушень ліпідного обміну. Атерогенна ГЛП виявляється у 50-80% хворих на ЦД 2 типу та порушень ліпідного обміну.

Атерогенная ГЛП виявляється у 50-80% хворих з НАЖБП і зазвичай полягає у вираженій ГТГ та підвищенні рівня ХС ЛОНП, а також зниження концентрації антиатерогенного ХС ЛВП. НАЖБП у 2003 р. Американською асоціацією клінічних ендокринологів визнана одним з компонентів метаболічного синдрому, при якому різко підвищується ризик розвитку ІХС, тому в даній категорії пацієнтів потрібне проведення гіполіпідемічної терапії [154]. Багато пацієнтів з ГЛП з жировим гепатозомотримують терапію статинами без побічних ефектів. У ряді досліджень відзначено, що статини можуть навіть поліпшити гістологію печінки у пацієнтів з неалкогольний стеатогепатит [151, 155]. Згідно з останніми рекомендаціями з діагностики та корекції порушення ліпідного обміну з метою профілактики та лікування атеросклерозу, пацієнтам високого і дуже високого ризику розвитку ССЗ зі «скомпрометованою» печінкою (супутніми захворюваннями печінки і помірною гіперферментемією) може бути рекомендована комбінована гіполіпідемічна терапія з гепатопротекторами[147].

Статини і нирки. За існуючими науковими даними і великому клінічному досвіду застосування статинів у рекомендованих дозах вони не викликають ураження нирок. В окремих походженнях є вказівки на нефропротективні властивості.

Статини і нервова система. Вплив статинів на центральну і периферичну нервову систему вивчено в експериментальних і клінічних дослідженнях, які довели відсутність негативного впливу статинів на стан периферичної нервової системи, пам'ять і когнітівну дисфункцію і ризик геморагічного інсульта.Встановлено, що при зниженні рівня загального ХС до низьких значень (менше 2,0 ммоль/л) пул ХС нервової тканини залишається незмінним.

2. Фібрати

Фібрати звичайно добре переносяться. Найбільш істотним побічним ефектом клофібрату є підвищення литогенности жовчі і збільшення захворюваності жовчно-кам'яною хворобою, у зв'язку з чим його практично перестали застосовувати. Підвищення ризику жовчно-кам'яної хвороби при терапії гемфіброзилом, безафибратом, ціпрофібрат і фенофібратом не доведено, але таку можливість виключити не можна. Фібрати повинні використовуватися з обережністю у осіб з хронічною нирковою недостатністю. У пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл / хв рекомендовано снижуються дози фенофібрату вдвічі.

Фібрати потенціюють дію антікоагулянтів і можуть потенціювати дію гіпоглікеміческіх засобів. Додаткова осторожність необхідна при комбінованої терапії фібратами і статинами. Виняток становить фенофібоат, в дослідженнях FIELD і SAFARI його комбінація з симвастатином не викликала більшого числа побічних ефектів, ніж монотерапія симвастатином у групі плацебо, що пов'язано з різним мікросомальним метаболізмом фенофібрата і статинів [41,156]. Встановлено, що гемфіброзил при спільному застосуванні збільшує концентрацію всіх статинів, за винятком флувастатину. Ризик міопатії / рабдоміоліза при комбінації гемфиброзила зі статинами приблизно в 20 разів вище, ніж при викокористуванні фенофібрату. Гемфіброзил також підвищує концентрацію таких препаратів, як піоглітазон/розиглітазон, похідних сульфонілсечовини. Серед фібратів найменшу кількість несприятливих взаємодій описано для фенофібрату.

Найбільший досвід з безпеки тривалого застосування фібратів накопичено для фенофібрату у хворих з ЦД 2 типу у вигляді моно-та комбінованої терапії із статинами. У дослідженні FIELD кількість небажаних подій при прийомі фенофібрату не відрізнялося від групи плацебо.

З. Секвестранти жовчних кислот.

Терапія секвестрантами ЖК нерідко ускладнюється побічними ефектами, найбільш характерним з яких є: запори, метеоризм, печія, диспепсія і неприємні смакові відчуття. При прийомі високих доз холестіраміну (24 г/добу) відзначені випадки гіперхлоремічного ацидозу, тим не менш, секвестранти РК відносяться до категорії відносно безпечних препаратів, оскільки не надходять в кровотік. Колесевелам (остання генерація секвестрантів РК) має меншу кількість побічних явищ.

Протипоказання: секвестранти РК абсолютно протипоказані при III типі ГЛП, не рекомендовані для лікування хворих з IV, V типом та хворих з комбінованою гіперхолестерінемиєю (фенотип II Б), тобто у всіх випадках з підвищеним рівнем ТГ.

При призначенні холестираміну і колестиполу для попередження побічних ефектів рекомендо починати прийом препаратів з малих доз 4 г/день для холестираміну та 5 г/день для колестиполу, підвищувати дозу через 2-3 тижні на 4-8 г для холестираміну і 5-10 г для колестіпала. У разі виникнення запору призначають проносні засоби і рекомендують збільшити споживання рідини. Колесевелам добре переносітся пацієнтами.

Оскільки холестирамін поряд зі зв'язуванням РК може також зв'язувати в просвіті кишечнику лікарські засоби (препарати заліза, дигоксин і L-тироксин, варфарин, гідрохлортіазід, правастатин, флувастатин тощо), рекомендується приймати інші ліки за два години до прийому секвестрантов ЖК. Дітям, які приймають холестирамін, рекомендується призначати препарати заліза і фоліеой кислоти.

4.Нікотіновая кислота. 

Нікотинова кислота (НК) відрізняється високою частотою розвитку побічних ефектів. При призначенні НК в терапевтичних дозах проявляється її судинорозширювальний ефект, що характеризується гіперемією особи, головним болем, свербінням шкіри, тахікардією. Вазодилатирующий ефект НК зменшується при її прийомі під час їжі, а також у поєднанні з невеликими дозами аспірину, що рекомендуютьвикористовувати на практиці. Побічні ефекти з боку печінки проявляються підвищенням трансаміназ (3-5% хворих), в окремих случаях можливий розвиток печінкової недостатності. Метаболічні побічні ефекти включають порушення вуглеводного обміну (10% пацієнтів), підвищення ypовня сечової кислоти (5-10% пацієнтів). Міопатія при прийомі НК зустрічається рідко, і можлива, головним чином, при комбінованій терапії з статинами і фібратами. Слід враховувати, що прийом НК може потенціювати ефект гіпотензивних препаратів, нерідко викликає диспепсію і загострення виразкової хвороби, призводить до підвищення рівня сечової кислоти і загострення подагри, до гіперглікемії та токсичного ураження печінки.

Призначення НК протипоказано при виразці шлунка, шлункових кровотечах в анамнезі. Особливу обережність слід дотримуватись при призначенні НК пацієнтам з рабдоміолізом, захворюванням печінки, нестабільною стенокардією, геморагічним діатезом в анамнезі. Відносними протипоказаннями до призначення НК є гіпотонія, подагра, ЦД 2 типу.

До призначення НК в якості гіполіпідемічного засобу слід спробувати використовувати всі немедикаментозні методи контролю липидів: строгу дієту, зниження ваги тіла, підвищення фізичної активності. На початку лікування НК необхідно отримати повний біохімічний аналіз крові, включаючи показники ферментів печені, КФК, білірубіну, рівнів сечової кислоти і цукру в крові. Ці показники необхідно контролювати протягом усього періоду лікування не рідше 1 разу в 3-6 місяців. Нікотинова кіслота повинна використовуватися з обережністю в осіб, що зловживають алкоголем, у хворих з нестабільною стенокардією і гострим ІМ, отримающих нітрати, антагоністи кальцієвих каналов і бета-блокатори.

Для мінімізації побічних ефектів і підвищення прихильності до лікування рекомендується:
- починати застосування НК з малих доз (250 мг) і поступово збільшувати дозу до 4 г з інтервалом в один тиждень;
- застосовувати аспірин для мінімізації появи почуття жару і почервоніння шкіри;
- приймати НК тільки з їжею, що веде до поступового всмоктуванню НК і сприяє нівелюванню побічних явищ;
- не приймати НК з гарячими напоями, алкоголем;
- не приймати гарячий душ (ванну) незабаром після прийому НК;
- починати лікування з короткодействующих форм;
- ніацин (нікотинова кислота уповільненого вивільнення) приймається по 1-2 грами 2-3 рази на день. Для зниження ризику гепатотоксичності при тривалому лікуванні ніацин застосовують у малих дозах. Потрібно також взяти до уваги, що комбінації нікотинової кислоти зі статинами можуть підвищити ризик міопатії і рабдоміолізу.

5. Езетіміба

Сумніви в безпеці тривалої терапії езетіміба з'явилися після опублікування результатів дослідження SEAS, в якому 1873 хворих з аортальним стенозом отримували або монотерапію симвастатином, або його комбінацію з езетіміба, в якому комбінована терапія дозволила досягти зниження рівня ХС ЛНП на 61% (абсолютна зниження на 2 ммоль/л), зниження частоти ішемічних подіі на 22% (достовірної різниці між групами за первинними кінцевим точкам не було), але при цьому в групі комбінованої терапії булo дещо більше випадків раку (9,9% проти 7,0%) на плацебо). Відділ з клінічними та епідеміологічними дослідженнями в Оксфорді CTSU провів незалежний аналіз по кількості випадків раку у двох дослідженнях, в яких застосовувалася фіксована комбінація езетімба і статини (SEAS, IMPROVE-IT). Виявилося, що кількість виявлених випадків раку в группі активної терапії і контролю було практично однаковим і статистично не відрізнявся (313 у групі активного лікування і 326 випадків у групі контролю). Крім того, не було виявлено підвищення випадків якого-небудь специфічного раку і та його локалізації.

Езетіміб не рекомендується призначати дітям особам з помірною і вираженою печінковою недостатністю. Підвищення ферментів АСТ/АЛТ при монотерапії езетіміба розвивається в 0,5%, а в комбінації зі статинами в 1,7% випадків. Монотерапія езетіміба в рідкісних випадках може супроводжуватися головним болем, запором, діареєю, метеоризмом, нудотою, болем у м'язах. Вкрай рідко спостерігали ангіоневротичний набряк і висип (0,0001% і 0,001%, відповідно). При монотерапії езетіміба частота гіперферментемії не розрізняється при порівнянні з плацебо (0,5% і 0,3%). При комбінованній терапії частотa підвищення печінкових ферментовов не перевищує 1,3%, при монотерапії статинами - 0,4%. Підвищення трансаміназ печінки буває транзиторним і проходить після відміни препарату. Клінічно значуще підвищення ефективної активності КФК, за даними завершених досліджень буває вкрай рідко, як при монотерапіі статинами, так і в комбінації езетіміб/статини.

Езетіміб не взаємодіє з ізоформами цитохрому Р-450. Езетіміб не впливає на фармакокінетику дигоксину, варфарину, пероральних контрацептивів, толбутаміду. Однак езетіміб не рекомендуется комбінувати з циклоспоріном, холестираміном.

6.. Перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака

На відміну від великої кількості досліджень щодо значимості антигіпертензивної терапії в первинній профілактиці мозкових інсультів, досліджень з вивчення конкретних антигіпертензивних препаратів у вторинній профілактиці інсульту порівняно небагато. У ряді контрольованих досліджень доведено, що призначення антигіпертензивних препаратів хворих, які перенесли мозковий інсульт або транзиторну ішемічну атаку, істотно знижує ймовірність повторного мозкового інсульту або інших серцево-судинних ускладнень. Така дія була продемонстрована при споріднені діуретика індапаміду (дослідження PATS) і комбінації інгібітора АПФ периндоприлу з індапамідом (дослідження PROGRESS) [175]. У дослідженні НОРЕ в підгрупі хворих, які перенесли мозковий інсульт, призначення інгібітора АПФ раміприлу знижувало ймовірність повторного інсульту [176]. Метааналіз 7 великих досліджень, в яких прийняли участь 15 527 осіб з перенесеним мозковим інсультом (як ішемічним, так і геморагічним) або ТІА, показав, що антигепертензивна терапія знижує ризик повторного інсульту на 24% [177], при цьому більш виражене зниження систолічного тиску асоціювалося з меншим ризиком повторного інсульту.

В даний час значення антагоністів рецепторів ангіотензину для вторинної профілактики мозкового інсульту до кінця не визначенно. У дослідженні MOSES, в якому проводили оцінку ефективності блокатора АРА епросартана та блокатора кальцієвих каналів нітридіпіна у попередженні повторного інсульту, було показано значуще зниження ризику цереброваскулярних ускладнень (повторного інсульту і ТІА) нa 25% тільки в групі пацієнтів, що приймають епросартан [77], отме ¬ чено відсутність значущого впливу епросартану на зниження частоти ішемічного інсульту і термін настання повторного цереброваскуляр ¬ наго події. У дослідженні SCOPE у хворих АГ літнього віку (70-89 років) спостерігалося зменшення ризику розвитку повторного інсульту в гуппі хворих, які отримували лікування кандесартанів, а в дослідженні PRoFESS призначення телмісартана не призводило до значущого зменшення випадків повторного інсульту.

Вибір антигіпертензивних препаратів слід здійснювати з урахуванням наявності супутніх захворювань (стенозучи зміни в сонних артеріях, наявність серцево-судинних захворювань, цукрового діабету, ниркової недостатності тощо), проте перевагу слід віддавати діуретікам або комбінації діуретиків з інгібіторами АПФ (клас рекомендацій І, рівень доказів А).

Для пацієнтів, що вже перенесли мозковий інсульт або  транзиторну ішемічну атаку, необхідна активна гіполіпідемічна терапия за допомогою статинів не викликає сумніву. Після проведення дослідження SPARCL (TheStrokehrеvеntiоnbу AggressiveReductioninCholesterolLevels), в якому було показано, що террапія 80 мг аторвастатину такими хворими знижує ризик повторного ішемічного інсульту на 16% і ризик транзиторної ішемічної атаки - на 26%, стало очевидним, що активна терапія статинами повинна бути одним з основних компонентів терапії (клас рекомендацій І, рівень доказів В) [159].

Обов'язковим є також призначення антиагрегантів. Стандартним препаратом є аспірин, ефективні дози його коливаються від 75 до 325 мг на добу, частота побічних дій тим меньшe, чим менше доза аспірину. Додавання дипіридамолу у дозі 400 мг на добу посилює дію аспірину і рекомендується тим хворим, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку на тлі прийому аспірину (дослідження ESPS-2 (European Stroke Prevention Study) і ESPRIT (European / Australian Stroke Prevention in Rеvеrsiblе Ischaemia) [178,179]. Клопідогрель незначно краще аспірину попереджає ішемічний інсульт, проте вартість цього препарату настільки висока, що не виправдовує витрат [84]. Тому клопідогрель вважається альтернативою аспірину лише при неможливості призначити останній через протипоказання чи поганий переносимості. Тиклопідин майже не поступається в ефективності клогідогрелю, проте токсичний вплив на кров різко обмежує його використання. У хворих з високим ризиком розвитку кардіоемболічного інсульту (при наявності миготливої ​​аритмії, внутрішньосерцевої тромбозу) з метою профілактики інсультa показано застосування непрямих антикоагулянтів.

 

 

ЛІТЕРАТУРА

 

1. Lipid modification. National Institute for Healt and Clinical Excellence. May 2008
2. Recommendations for the use of LDL apheresis in the UK. Heart (UK) LDL Apheresis Working Group
3. Christopher P. Cannon. Contemporary Cardioligy.
4. Familial Hypercholesterolemia, a global perspective. WHO. Report of second.
5. Thompson G., Morrell J., Wilson P. Dyslipidaemia in Clinical Practice.
6. Thompson GR. A handbook of hyperlipidaemia. Current Science. Second Edition.1994, P. 8.
7. Lipid Disorders. Kassianov G. Bestmedicine.
8. Sidney C. S., Jerilyn A., Steven N.B. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update: Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006;113;2363-2372.
9. Greenland P., Bonow P.O., Brundage B.H. et al. ACCF/AHA 2007 Clinical Expert Consensus Document on Coronary Artery Calcium Scoring By Computed Tomography in Global Cardiovascular Risk Assessment and in Evaluation of Patients With Chest Pain. JACC 2007; 49 (3) 378-402.
10. Hendel R.C. et al. ACCF/ACR/SCCT/SCMR/ ASNC/NASCI/SCAI/SIR Appropriateness criteria for cardiac computed tomography and cardiac magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2006; 48(7):1475-1497.
11. Bunce N.H., Pennell D.J. Magnetic resonance of coronary arteries. Eur Radiol. 2001; 11(5):721-731.
12. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14 Suppl 2:E1-40.
13. Scanloni P.J., Faxon D.P., Audet A.M. et al. ACC/ AHA Guidelines for Coronary Angiography. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on CoronaryAngiography) JACC 1999; 33:756-1824.
14. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, et al. ACC/AHA guidelines for exercise testing: a report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). J Am CollCardiol 1997;30:260-311.